203477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktivált poli(dimetil-sziloxán)t szilárd diszperzióban tartalmazó antiflatuláns gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 477 B 2 A találmány tárgya eljárás új típusú, hatóanyagként aktivált poli(dimetil-sziloxán)-t tartalmazó, megnövelt aktivitású, antiflatuláns hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A poli(dimetil-sziloxán)-t (az Egészségügyi Világszervezet által elfogadott nemzetközi szabad elnevezéssel: dimethicone; magyar szövegben a továbbiakban: dimetikon), amelynek előállítási módját először a 2 441 098 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertette, ma már széles körben alkalmazzák a gyomor-bél traktus gyógyszeres terápiájában. Habzásgátló, habzást csökkentő tulajdonsága révén eredményesen alkalmazható a gázok által okozott bélfelfűvódás, felpuffadás csökkentésére. Emellett adjuvánsként is alkalmazzák a gyomorsav-közömbösítést célzó gyógyszeres kezelés során, valamint a gasztroszkópiás vizsgálatoknál, illetőleg a gyomor-bél csatorna radiográfiás vizsgálatánál a bélgázok által okozott árnyékok csökkentésére. A megnövekedett mennyiségű gázoknak a gyomorbél csatornában való jelenléte által okozott panaszok, illetőleg általános tünetek (telítettségi étzés a hasban, felfúvódás, időnként kólikaszerű fájdalmak, olykor a rekeszizom felnyomódása miatti pszeudoanginás tünetek) megszüntetésére általában 4-4,5 t% kolloid kovasavval aktivált dimetikont alkalmaznak, 20-120 mg dózisban. Maga a dimetikon olajszerű viszkózus folyadék, amelyet legtöbbnyire por alakú vivőanyagra felvitt alakban alkalmaznak gyógyszerkészítményekben. Por alakú vivőanyagként gyakran por alakú antacid anyagokat használnak; az ilyen kombinált készítményekben az antacid hatóanyag aktivitása igen előnyösen érvényesül, ami valószínűleg annak tulajdonítható, hogy a dimetikon habcsökkentő hatására a gázbuborékok széttöredeznek és ezáltal a savmegkötő hatóanyag jobban tud a savas gyomomedvvel elegyedni és vele kémiai reakcióba lépni. így a többnyire aktivált alakban alkalmazott dimetikon por alakú antacidokkal való kombinálása az antacid hatás szempontjából előnyösnek mondható, ugyanakkor azonban ismeretes és e kombinációk fő problémájaként számontartott tény, hogy az aktivált dimetikon habzásgátló hatásának stabilitását a por alakú antacidokkal való kombinálás hátrányosan befolyásolja, amint ez a publikált kutatások eredményeiből kitűnik [vö.: Rezak, M.: J. Pharm. Sei. 55, 538 (1966); Cox, H.L.M., Nijland, G.J.: Pharm. Weekblad 111, 973 (1976); Maksoud, F. etc.: Manuf. Chemist, Aerosol News, 47,35 (1976)]. A folyékony, viszkózus dimetikon technológiai feldolgozási nehézségeinek leküzdésére a 20 57 239 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban olyan eljárást javasoltak, amely szerint az aktivált dimetikont egy viszonylag termostabil cukoralkohol olvadékában, a 130 "C körüli hőmérsékleten megolvasztott szorbitban emulgeálják, majd az olvadék lehűlése után a megszilárdult, szilárd emulziót képező masszát felaprítják. Ily módon az aktivált dimetikont tartalmazó szilárd, vízben oldódó szemcséket állítanak elő. Ez a megoldás a technológiai továbbfeldolgozás szempontjából előnyös ugyan, de ugyanakkor meglehetősen körülményes, költséges, emellett a szükséges magas hőmérséklet (130 *C) miatt eneigiaigényes és balesetveszélyes; az ilyen magas hőmérsékleten a kellő finom diszperzitású emulzió is nehezen állítható elő, a késztermék aprítása pedig a megszilárdult szorbit-olvadék nagy szilárdsága miatt nehézkes. Az ismert eljárások említett hátrányainak kiküszöbölésére folytatott vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a por alakú hordozóra felvitt aktivált dimetikon hatékonyságának csökkenése az aktivált dimetikonnak a por alakú vivőanyag kapillárisaiban történő adszorpciójával függ össze; ez az adszorpció a habzáscsökkentő hatás progrediáló romlását eredményezi. így a porózus szűrőpapírra felitatott aktivált dimetikon habosított rendszerbe juttatva egyáltalán nem eredményezett habcsökkentő hatást, még akkor sem, ha az aktivált dimetikonnal átitatott papírdarabokat igen kis méretűre aprítottuk. Emellett a habzáscsőkkentő hatás a habzáscsökkentő szemek a határfelületi feszültségre gyakorolt hatásával függ össze és függ az adott esetben elérhető diszperzitásfoktól is; ezt mutatja az a tapasztalatunk is, hogy minél finomabb diszperziót sikerült az aktivált dimetikonből képezni, annál jobb hatásfokú habzáscsökkentő hatás mutatkozik, amint az 1. ábrán szemléltetett, módosított Rezak-féle (alább közelebbről ismertetett) habteszttel végzett vizsgálatok eredményei mutatják. A finomdiszperz stabilizált alakban alkalmazott aktivált dimetikon (a 3. példa szerint előállítva) lényegesen nagyobb habcsökkentő aktvitású, mint a poranyagra keveréssel közvetlenül adszorbeáltatott aktivált dimetikon, egyaránt 10-10%-os koncentrációban alumínium-hidroxid poranyag mellett alkalmazva. Finom diszperzitású emulziót vizes rendszerekben igen nehezen lehet emulgeálószer alkalmazása nélkül kialakítani. A felületaktív emulgeálőszerek azonban éppen a dimetikon kívánt habzáscsőkkentő hatásával ellentétes irányban hatnak. Ezért úgy látszott, hogy a hagyományos típusú készítményekkel, szilárd hordozóra felvitt aktivált dimetikonnal sem a kívánt finom diszperzitású emulziónak a gyomor-bél traktusba juttatása, sem pedig az aktivált dimetikon változatlan hatékonyságának a gyógyszerkészítményekben való megőrzése nem oldható meg. Kísérleteink során azonban arra a meglepő és újszerű eredményre, jutottunk, hogy mindkét nehézség kiküszöbölhető és az idézett 20 57 239 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentés szerinti eljárás említett hátrányai is kiküszöbölhetők, ha az aktivált dimetikont valamely szobahőmérsékleten szilárd, de 40 *C és 120 *C közötti hőmérsékleten bomlás nélkül megolvasztható, vízben oldódó vivőanyag olvadékában homogén emulzióvá elkeverjük. Az így kapott keverék lehűlés közben olyan szilárd emulzióvá dermed, amelynek belső, diszpergált fázisát az aktivált dimetikon, külső, folytonos fázisát pedig a megszilárdult vivőanyag képezi. Vivőanyagként erre a célra olyan, a fenti fizikai feltételeknek megfelelő szerves vagy szervetlen anyagok alkalmaz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
