203472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-/2-metil-4-klór-fenilimino/-imidazolidint tartalmazó akvaretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 472 B 2 Valamennyi dózist bázistartalomra átszámítva adtuk meg; xíSEM; N-a patkánycsoportok száma, csoportonként 2-2 állat; a statisztikai kiértékelés a Mann- Whitney-Wilcoxon U-teszt szerint történt az aznapi yohimbin csoporthoz viszonyítva a:p<0,05; b:p<0,025; c:p<0,01; d:p<0,005; e:p<0,0025. A táblázatból megállapítható, hogy a (I) képlett! 2- -(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidinnél fokozottabb vizeletürítés hozható létre, mint a forgalomban található 2-(2,6-diklór-fenilimino)-imidazolidinnel (Clonidin) s a hatás erősen dózisfüggő. A (I) képletú 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin további igen nagy előnye, hogy a vizsgált dózistartományban központi idegrendszeri tüneteket nem okoz szemben a 2,6-diklór-fenilimino-imidazolidinnel, mely patkányoknál már 0,3 mg/kg-os dózisban a kezelést követő 30-70 perc múlva fokozott izgatottsági tünetek mellett véres lacrimációt okozott, miközben véres váladék jelent meg az orr és száj környékén. 4. teszt 5 A (I) képlett! 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin antihipertenziv hatásának vizsgálata éber, spontán hipertenzív patkányokon Módszer 10 A vizsgálatokat genetikusán (spontán) hipertóniás, nőstény patkányokon végeztük. Az állatok vérnyomását és pulzusszámát az ún. „tail cuff’ módszerrel mértük, és az eredményeket egy hatcsatornás digitális kijelzésű automata készülékkel regisztráltuk. 15 Az alábbi táblázatban 1 mg/kg p.o. dózisban adagolt (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin hatására bekövetkezett vérnyomás és pulzusszám változásokat mutatjuk be. 20 Vegyület Idő (óra) Szisztolés vérnyomás Hgmm % Pulzusszám min*1 % Alap 184±9,27 100 424119,0 100 2-(2-metil-4-klór-2 127±8,82a-35 417121,9 0 fenilimino)-5 116120,15*-37 374136,0-12 imidazolidin*HCl 7 113±17,86a-39 362133,7*-15 (I*HC1) 24 158±10,2a-15 392123,3a-8 mg'kg'1 p.o. .48 18817,53 0 406122,7 0 n-5; x+SEM; a:p<0,05 35 Fenti kísérletet 1 mg/kg p.o. (I) képletű 2-(2-metil-4- yohimbin adagolással megismételve az alábbi eredméklór- fenilimino)-imidazolidin helyett 0,5 mg/kg p.o. nyékhez jutottunk: Vegyület Idő (óra) Szisztolés vérnyomás Hgmm % Pulzusszám min’1 % Alap 19212,55 100 400113,2 100 Yohimbin 2 19512,24 0 43219,7 +8 0,5 mg'kg'1 5 19611,0 0 41615,0 +4 p.o. 7 19414,85 0 422110,2 +5 n-5 24 20413,67 +6 418112 +4 xiSEM A fenti eredmények alapján megállapítható, hogy a yohimbin önmagában sem a vérnyomást, sem pedig a pulzusszámot nem befolyásolja. Gyakorlatilag azonos eredményekhez vezet, ha a fenti kísérletben yohimbin helyett az opiát receptor antagonista hatású 1-naloxone-t alkalmazunk. Ezzel szemben a fentivel analóg kísérletben yohimbint a (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidinnel együttesen adagolva a yohimbin a (I) képletű 2-(2-metil-4-klór-fenilimino)-imidazolidin bradikardizáló hatását teljes mértékben képes volt kivédeni, sőt tovább csökkent az (I) képletű vegyület amúgy is elenyésző vérnyomáscsökkentő mellékhatása is. Eredményeinket az alábbi táblázatban mutatjuk be. 55 60 6
