203469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás májelégtelenség kezelésére alkalmas dibenzociklooktadiént tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 469 B 2 form-metanol 4:1 arányú keverékével extraháljuk. Az extraktumot bepárolva az oldószert eltávolítjuk, és az így kapott maradékot tovább tisztítjuk preparatív vékonyréteg-kormatográfiával (Kieselgel PF^ lemez, Merck), a kifejlesztő oldószer hexán és etil-acetát 4:1 arányú keveréke. A kifejlesztés után az ultraibolya fényben (254 nm) abszorpciót mutató zónát (Rf-0,44) kloroform-metanol 4:1 arányú keverékével extraháljuk. Az extraktumot bepárolva az oldószert eltávolítjuk, az így kapott maradékot n-hexán és éter keverékéből átkristályosítjuk, így színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont 114—116 “C. Ennek a terméknek a fizikai és kémiai jellemzői azonosak a dezoxischizandrinra az irodalomban ismertetett adatokkal [Chem. Pharm. Bull., 27, (11) 2695-2709 (1979)]. 2. példa Gomizin N előállítása 4,67 kg porított Schizandrae Fructus-t 12 liter 37- 39 “C forráspontú petrol-éterbe keverünk és 8 órán át visszafolyatással forralva extraháljuk. Ezt az extraháiási műveletet háromszor megismételjük. A három extraktumot egyesítjük és csökkentett nyomáson koncentrálva a petrol-étert eltávolítjuk, így 546 g extraktumot kapunk. Ezt az extraktumot 1200 ml vízben szuszpendáljuk és 3 órán át gőzzel desztillálva az illóolajat eltávolítjuk. így maradékot kapunk, a nem desztillált részt a maradékból éterrel hatszor extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük és az étert eltávolítva betöményítjük, így 491 g, petrol-éterben oldódó, illóolajtól mentes részt kapunk. A fenti 491 g, illóolajtól mentes részt 1 liter n-hexánban feloldjuk és oszlopra visszük, amit úgy készítettünk, hogy 5 kg kovasavgélt n-hexánban duzzasztva 12 cm átmérőjű, 110 cm hosszú üvegcsőbe töltöttünk. A kifejlesztést először n-hexánnal, majd benzollal és végül benzol-aceton keverékkel végeztük. A 47:3 arányú, illetve 46:4 arányú benzol-aceton keverékkel eluált két részt egyesítjük és csökkentett nyomáson bepárolva az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott maradékot n-hexán és éter keverékében magasabb hőmérsékleten feloldjuk, szobahőmérsékleten hagyjuk kristályosodni és a gomizin N így kapott kristályait kiszűrjük, olvadáspont: 106-107 'C. A kitermelés 14 g (0,3 %). 3. példa Gomizin A és schizandrin előállítása 1,38 kg porított Schisandrae Fructus-t 3 liter petroléterrel visszafolyatással forralva négyszer - minden alkalommal 8 órán át - extrahálunk. A kapott extraktumokat egyesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk, így 188 g petrol-éteres extraktumhoz jutunk. Ezt az extraktumot 450 ml vízben szuszpendáljuk és 3 órán át gőzzel desztillálva az illóolajat eltávolítjuk. A nem desztillált részt éterrel négyszer extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük és az étert eltávolítva betöményítjük, így 179 g illóolajtól mentes, petrol-éterben oldódó részt kapunk (A frakció). A petrol-éteres extrakció után a Schisandrae Fructus-t forró metanollal háromszor (minden alkalommal 8 órán át) újra extraháljuk, a metanolos extraktumokat egyesítjük és koncentráljuk, így 383 g száraz metanolos extraktumot kapunk. A metanolos extraktumot 580 ml vízben feloldjuk és 850 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A három etil-acetátos extraktumot egyesítjük és csökkentett nyomáson koncentáljuk, így 78 g extraktumot kapunk. Ezt az extraktumot metanolban feloldjuk és celitet (No. 535, Johns-Manville, 300 g) keverünk hozzá. A keveréket kromatografáljuk, 2 liter n-hexánnal kifejlesztve, és az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük, így 20,8 g extraktumot kapunk (B frakció). Az A frakciót (179 g) és a B frakciót (20,8 g) egyesítjük, 1200 g kovasavgélen kromatografáljuk, először n-hexánnal, majd benzollal, végül benzol-aceton oldószerrendszerekkel kifejlesztjük. A benzol-aceton 4:1 arányú keverékével és benzol-aceton 3:1 arányú keverékével kapott eluátumokat egyesítjük és betöményítjük. Az így kapott maradékot 480 g kovasavgélen újra kromatografáljuk, benzol-éter oldószerrendszerekkel kifejlesztve. A benzol-éter 4:1 arányú keverékével kapott eluátumot metanolból kristályosítjuk, így 3,04 g (0,22 %) gomizin A-t kapunk. Olvadáspont: 90-91 °C. A fenti kromatográfiánál a benzol-aceton 7:3 arányú keverékkel kapott eluátumot és a benzol-aceton 3:2 arányú keverékkel kapott eluátumot egyesítjük és koncentráljuk, így 8,3 g maradékot kapunk. Ezt a maradékot 180 g kovasavgélen újra kromatografáljuk, n-hexán-aceton oldószerrendszerekkel kifejlesztve. Az nhexán- aceton 22:3 arányú keverékkel kapott eluátumot n-hexán és éter keverékéből kristályosítjuk, így 3,5 g (0,25 %) schizandrint kapunk. Olvadáspont: 128,5-130 'C. 4. példa y-Schizandrin előállítása A Schizandra chinensis Baill. 9,34 kg szárított porát 24 liter petrol-éterrel 36 *C-on 6 órán át visszafolyatással forralva extraháljuk. Az extraktumot lehűtjük, majd megszűrjük, így egy maradékot kapunk. A maradékot a fenti módon még kétszer extraháljuk. Mind a három extraktumot egyesítjük, a petrol-étert csökkentett nyomáson eltávolítva betöményítjük, így 1,15 kg száraz extraktumot kapunk. Ezt az 1,15 kg száraz extraktumot kovasavgélen (Kieselgel 60, 70-230 mesh, Merck, 10 kg) oszlopkromatográfiának alávetjük és növekvő mennyiségben acetont tartalmzó benzollal eluáljuk. A benzol-aceton 92:8 arányú keverékkel kapott 5 liter eluátumot az oldószert eltávolítva betöményítjük, így 129,8 száraz extraktumot kapunk. Ezt a 129,8 g száraz extraktumot n-hexán és éter keverékéből átkristályosítjuk, így 15,44 g színtelen kristályos terméket kapunk. A 15,44 g színtelen kristályt metanolból még háromszor átkristályosítjuk, így 1,102 g (0,012 %) végső, színtelen prizmás kristályt kapunk. Olvadáspont 126,5-128 'C. A kristályok fizikai és kémiai tulajdonságai azonosak a y-schizandrinra az irodalomban ismertetett jellemzőkkel [Chem. Pharm. Bull., 30 (1), 132-139 (1982)]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
