203469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás májelégtelenség kezelésére alkalmas dibenzociklooktadiént tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 469 B 2 A találmány tárgya eljárás májelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények, közelebbről a Schi* sandrae Fructus-ból extrahált dibenzociklooktadién lignanst tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A hatóanyag hepatitisz kezelésére való alkalmassága ismert. Azonban ezen ismeretből szakember számára nem kézenfekvő a májelégtelenség gyógyítására való alkalmasság is, ugyanis a hepatitisz esetén a máj még funkcionál, a sejtkárosodás kismértékű. Ez ideig a hepatitiszt előidéző okok különbözősége szerint választják meg a gyógyításra alkalmas hatóanyagot és mivel a májelégtelenségnél a sejtkárosodás oly nagy mértékű, hogy a máj már nem funkcionál, tehát a feladat elsőként a működés megindítása, a májsejtek újratermelése. Tehát a két betegség tünete és oka is más, ezért nem lehetett kézenfekvő a hepatitisz gyógyításából a májelégtelenség kezelésére való alkalmasság. A májsejtek igen elterjedt elhalása által okozott májelégtelenség olyan betegség, amelynek szimptómái a májsorvadás, a súlyosbodó sárgaság, a nyelőcső vérzése, az emésztőrendszer vérzése, stb. Az eddigi ismeretek szerint a májelégtelenségben szenvedő betegeknél csupán olyan kisegítő kezeléseket alkalmaztak, mint a májfunkció kísérleti fenntartása és kompenzálása. Ezek a hagyományos kezelések azonban csak tüneti kezelések, és ez ideig nem volt ismeretes olyan gyógyszer, amely a májelégtelenséget hatásosan gyógyította volna. így tehát régen kívánatos volt egy olyan gyógyszer kifejlesztése, amely a májelégtelenség gyógyítására hatásosan megfelel. A találmány célja tehát májelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítása. A találmány alapja az a felismerés, hogy a májelégtelenség eredményesen kezelhető olyan készítménnyel, amely hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol a képletben Rj és R2 mindegyike -OCH3 vagy Rj és R2 együtt -0CH20-, R3 és R4 mindegyike -OCH3 vagy R3 és R4 együtt -0CH20-, R5 ■* H, ...CH3 vagy < OH, a hagyományos jelölést használva, amely szerint a pontozott vonal a papír síkja alatti kötést, a háromszög a papír síkja feletti kötést és a hullámvonal mindkét helyzetet jelenti, és R6, R7 és Rg<«H, vagy ...CH3. Ezek a vegyületek ismertek, a koreai Gomisi növény gyümölcsében találhatók és abból extrakcióval kinyerhetők [Ikaya, Y., Taguchi H., Yoshidea J. és Kobayashi H.: The constituents of Schizandra chinensis Baill., Chem. Pharm. Bull., (Tokió), 27., 1383-1394. (1979)]. A koreai Gomisi (Schzandra chinensis Baill.) a Magnoliaceae családba tartozó lombhullató fa, amely őshonosán nő Japánban, Koreában és Kínában. A Schizandra chinensis Baill. szárított, érett gyümölcse Gomisi (Schizandrae Fructus) vagy Kita-Gomisi néven ismert gyógyszer. A Gomisi vagy Kita-Gomisi a kereskedelemben kapható. Annak az (I) általános képletű vegyületnek, amelyben RlP R2, R3 és R4 jelentése -OCH3, R5«H, R6 ...CH3, R/H és Rg ...CH3, a neve dezoxischizandrin. Annak az (I) általános képletű vegyületnek, amelyben Rj és R2 együtt -CH20-, R3 és R4 mindegyike - OCH3, R5 ...CH3, Rg-«H, R7 ...CH3 és Rg-<H, a neve gomizin N. Annak az (I) általános képletű vegyületnek, amelyben Rj, R2 , R3 és R4 jelentése -OCH3, R5«OH, Rg ...CH3, R7«H és Rg ...CH3, a neve schizandrin, míg annak, amelyben Rj és R2 együtt -0CH20-, R3 és R4 mindegyike -OCH3, Rj*OH, Rg ...CH3, R7*H és Rg ...CH3, a neve gomizin A. Annak az (I) általános képletű vegyületnek, amelyben Rj és R2 együtt -OCH2Ó-, R3 és R4 mindegyike - OCH3, Rj-*H, Rg ...CH3, R7-*H és Rg ...CH3, a neve y-schizandrin. Annak az (I) általános képletű vegyületnek, amelyben R, és R2 együtt -OCH2-, R3 és R4 együtt - 0CH20-, Rs ...CH3, Rg^H, R7 ...CH3 és Rg-«H, a neve wuweizisu C. Az irodalomból ismert, hogy a gomisin A és a schizandrin köhögéscsillapító, tonizáló, nyugtató és fekélygátló hatású [Yakugaku Zasshi, 101 (11)., 1030-1041. oldal, 1981]. A találmány alapja az a felismerés, hogy az (I) általános képletű vegyületek májelégtelenség kezelésére is alkalmasak. Ezt az alábbi kísérletekkel igazoljuk. 1. kísérlet Hatásakut májelégtelenségben szenvedő egerek túlélési arányára Hét csoport 6 hetes hím balb/c törzsbeli egeret használtunk. Mindegyik csoport 40 egeret tartalmazott. Az akut májelégtelenséget úgy idéztünk elő, hogy az egereknek 1 pg/egér mennyiségben injekcióban liopopoliszacharidot (LPS, Difco Laboratories) adtunk be, ez előtt 7 nappal pedig az egerek injekcióban 1 mg/egér mennyiségben hővel elpusztított P. acnes-t (Propionibacterium acnes; First Department of Biochemistry in Osaka City Univ. Medical School) kaptak. A fentiek szerint előállított vegyületeket (dezoxischizandrin, gomizin N, schizandrin, gomizin A, y-schizandrin és wuweizisu C), amelyeket 0,5 %-os karaboximetil-cellulózban (CMC, Wako Junyaku Kogyo, Co. Ltd.) szuszpendáltunk, az LPS injekció után 8 órával mindegyik csoportnak p.o. beadtuk. Egy csoport, a kontrollcsoport csak oldószert (CMC) kapott p.o. Az akut májelégtelenség előidézése után 24 órával periodikusan vizsgáltuk az egerek túlélési arányát. Az 1. táblázat a fenti vegyületek dózisait és a megfelelő túlélési arányt szemlélteti 24 órával az LPS injekció után. 1. táblázat Májelégtelenségre gyakorolt hatás Vegyület Dózis (mg/kg) Túlélési arány (%) Kontroll-7,5 Dezoxischizandrin 50 55 Gomisin N 20 80 Schizandrin 50 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
