203411. lajstromszámú szabadalom • Készítmény vérből haparin in vitro eltávolítására
1 HU 203 411 B 2 A találmány tárgya készítmény vérből, elsősorban vérplazmából heparin in vitro eltávolítására. Ismert, hogy a heparint gyakran alkalmazzák tromboembóliás betegeknél, valamint különböző műtétek során. A heparin kezelés hatásosságát hemokoagulációs tesztekkel, így Quick-teszttel, parciális tromboplasztinplazmaidő, rekalcifikációs és trombin-plazmaidő vizsgálatokkal ellenőrzik. Az említett vizsgálatokat in vitro körülmények között végzik, és a reális hemosztatikus potenciál meghatározásához a vérplazmamintából el kell távolítani az adagolt heparint. A heparint általában protaminnal semlegesítik (J. G. Allen és munkatársai: J. Láb. Clin. Med. 34, 473 [1949]); H. A. Perkins és munkatársai: J. Lab. Chin. Med. 48, 223 [1956]), a titrálás azonban nem pontos, mivel a betegektől vett vérplazmamintában a mintavétel időpontjában nem ismert a heparin koncentrációja. Ez azt jelenti, hogy a plazmában gyakran protamin felesleg vagy reagálaüan heparin marad vissza, ami a hemokoagulációs teszt eredményét meghamisítja. Ezt a problémát már többen vizsgálták (J. S. Wright és munkatársai: J. Cardiovas. Surg. 5,244 [1964], A hibák kiküszöböléséhez Thompson és munkatársai (J. Láb. Clin. Med. 88,922 [1976]) a heparin és a protamin oszlopkromatográfiás eltávolítását javasolják. Egy ml plazmából ECTEOLA-cellulóz segítségével mintegy 300 egység heparint távolítanak el, míg a protamint karboximetil-cellulózon adszorbeálják. A plazmának a komplex hemokoagulációs teszt előtti ioncserés kezelése azonban fáradságos és időigényes. Emellett az ioncserélő oszlopon legalább 1 ml plazma kötve marad, ami különösen pediátriás vizsgálatoknál, ahol csak kis plazmamennyiség áll a vizsgálatok rendelkezésére, jelentős hátrányt okoz. A legutóbbi időben a heparin vérplazmamintából történő adszorbeálásához trietilammónium-etilcellulózt tartalmazó tablettát alkalmaznak (4 198 314. és 4 226 599.1. számú US szabadalmi leírások). Ennél a megoldásnál nehézséget okoz az alkalmazott fibrilláris trietilammónium-etilcellulóz és granulált mikrokristályos cellulóz elegyének homogenizálása. A keverékből először 650 mg tömegű és 12-15 kg keménységű tablettát préselnek, amit őrölnek, a por alakú keveréket a megfelelő szemcseméretre, és csak alapos elkeverés után szitálják (4 198 314.1. számú US szabadalmi leírás 1. példája). A fenti hátrányokra tekintettel szükség van olyan készítményre, amely egyszerűen elkészíthető és a heparint gyorsan és maradéktalanul eltávolítja a vizsgált vérmintából anélkül, hogy az azt követő komplex hemokoagulációs tesztnél káros mellékhatásokat fejtene ki. Ä találmány tárgya tehát készítmény vérből, elsősorban vérplazmából heparin in vitro eltávolítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy kötött tercier- vagy kvatemer aminocsoportokat tartalmazó, vérben oldhatatlan keményítőszármazékból és egy, az alábbi csoportba tartozó cellulózszármazékból áll: dietilamin-etilcellulóz, dimetilamino-etilcellulóz, trimetilammónium-etil-cellulóz, dietilamino-propilcellulóz, dietilammónium-propilcellulóz, dimetilamino-propilcellulóz, trimetilammónium-propilcellulóz, dietilamino-2-hidroxi-propilcellulóz, polietilénimincellulóz, trictilammónium-2-hidroxi-propilccllulóz, dimetilamino-2-hidroxi-propiIcellulóz, epilórhidrin és dietilamin keverékével lúgos közegben térhálósított cellulóz, kloridimidazólium-N-N,-diil-bisz(2-hidroxi-3-propil)-cellulózéter, kloriu-dimetilamino-bisz(2-hidroxi-3-propil)-cellulózéter és benzil-dimetilammónium-2-hidroxi-propilcellulóz, ahol a készítmény ioncserélő kapacitása 0,3- 1,3 mmól/g. Cellulóz származékként előnyösen alkalmazható a kloridimidazólium-N,N’-diil-bisz(2-hidroxi-3-propil)-cellulózéter. A tabletta formájú találmány szerinti készítmény a keményítő, illetve cellulóz származékra vonatkoztatva előnyösen legfeljebb 12 tömegrész mikrokristályos cellulózt tartalmaz. Keményítő származékként előnyösen alkalmazható a dietilamino-etil-térhálósítottkeményítő,dimetil-amino-etil-térhálósított keményítő, trimetilammónium-etiltérhálósított keményítő, dietilamino-propil-térhálósított keményítő, trietilammónium-propil-térhálósított keményítő, dimetilamino-propil-térhálósított keményítő, trimetil-ammónium-propil-térhálósított keményítő, dietilamin-2-hidroxi-propil-térhálósított keményítő, polietilénimin-térhálósított keményítő, trictilammónium-2- - hidroxipropil-térhálósított keményítő, dimetilamino-2- -hidroxi-propil-térhálósított keményítő, epiklórhidrin és dietilamin keverékével lúgos közegben térhálósított keményítő, térhálósított keményítő klorid-imidazólium-N,N’-diil-bisz(2-hidroxi-3-propil)-étcre, térhálósított keményítő klorid-dimetilamino-2(hidroxi-3-propil)- - étere és benzil-dimetilammónium-2-hidroxi-propil-térhálósított keményítő. Keményítő származékként előnyösen alkalmazható a térhálósított keményítő kloridimidazólium-NJ^’-diil-bisz(2-hidroxi-3-propil)-étere. A találmány szerinti készítményben előnyösen 50- 300 mikrométer szemcseméretű keményítő, illetve cellulóz származékot alkalmazunk. A találmány szerinti készítmény előnye, hogy egyszerifen és gazdaságosan előállítható és a vizsgát vérből, illetve vérplazmából gyorsan eltávolítja a heparint anélkül, hogy az ezt követő hemokoagulációs tesztben káros mellékhatásokat okozna. 1. példa 20 g 50-300 mikrométer szemcseméretű és 0,7 mmól/g ioncserélő kapacitású kloridimidazólium-NJ4’-diil-bisz(2-hidroxi-3-propil)-cellulóz-étert alaposan elkeverünk 60 g 50-300 mikrométer szemcseméretű mikrokristályos cellulózzal. A készítményhez farmakológiái célokra alkalmas cellulózt használunk. A kapott keveréket 80 mg tömegű és 3-4 kg szilárdságú tablettává préseljük. Minden tabletta 20 mg kloridimidazólium-N -diil-bisz(2-hidroxi-3 -propil)-cellulóz-étert és 60 mg mikrokristályos cellulózt tartalmaz. A kloridimidazólium-N,N’-diil-bisz(2-hidroxi-3- - propil)-cellulóz-éler előállításához 180 g farmakológiai célokra alkalmas mikrokristályos cellulózhoz 200 ml 17,5 tömeg% koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk és az elegyet 30 percen keresztül 20 *C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 110 ml 1,3-bisz(3-klór-2-hidroxi-propil)-imidazolinium-szulfát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
