203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B pillanatkromatografáljuk és kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:20:2,5:1 arányú elegyével eluál juk, így 198 mg terméket kapunk, amit 1%-os vizes ecetsavoldatból liofilizálunk (a polikarbonátot kiszűrjük), így 201 mg cím szerinti acetátsót nyerünk, amelynek olvadáspontja 196-217 °C; [a]D= -30,7° (c- 0,5, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:20:2,5:1 arányú elegyével futtatva Rf= 0,09. ó.vélda N - {N-[(l, 1 -dimetü-etoxi)-karbonü]-L-fenüalanil}-N-{(lS)-2-ciklohexil-l-[(S)-hidroxi-lH-im idazol-2-il-metil]-etU}-L-hisztidinamid monoacetát sója a) (S)-2-{[( 1,1 -Dimetü-etoxi)-karbonil]-amino}- 2-(fenil-metil)-1 -etanol 10 g (37,7 millimól) N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanin 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 4,75 g (56,6 millimól) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot és 16 g (113 millimól) jód-metánt. Az elegyet argonatmoszférában 40 °C-ra hevítjük 12 óra hosszat, majd lehűtjük és megosztjuk 150 ml víz és 250 ml éter között. A szerves réteget kétszer 100 ml 2%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 100 ml 2%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit oldattal, kétszer 100 ml vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson sűrítjük, így 10,5gN-[(l,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanin-metilésztert kapunk olaj alakjában; [<x]d= +47,7° (c=1, metilén-klorid). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, petroléter és aceton 6:1 arányú elegyével futtatva Rc= 0,41. 10 g (35,8 millimól) N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenü-alanin-metilészter 190 ml tetrahidrofuránban és 190 ml abszolút etanol elegyével készített oldatához hozzáadunk 6,09 (143,2 millimól) lítium-kloridot. A kapott homogén oldatot 5,42 g (143,2 millimól) nátrium-bór-hidriddel kezeljük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverjük 24 órát. Ezután szűrjük és a nuccslepényt körülbelül 700 ml éterrel mossuk. A kapott szűrletet háromszor 200 ml vízzel és 200 ml konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 9 g nyersterméket kapunk. A terméket éter és hexán elegyéből átkristályosítva 7,59 g (S)-2- {[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-2-(fenilmetil)-l-etanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 94-96 °C; [a]D= -27,2° (c= 1, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, petroléter és aceton 3.1 arányú elegyével futtatva Rf= 0,39. b) [(S)-2-ciklohexil-l-(hidroxi-metil)-etil]-karbaminsav 1,1-dimetil-etil-észtere 7 g (27,8 millimól) (S)-2-[/( 1,1-dimetil-etoxi)karbonil/-amino]-2-(fenil-metil)-l-etanol 70 ml metanollal készített oldatát Parr-rázókészülékben 3792 kPa nyomáson hidrogénezzük 500 mg 5%-os alumínium-oxid hordozós ródium katalizátor alkalmazásával. 17 óra múlva a reakcióelegyet szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 7,36 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában; [ű]d= - 23,3° (c- l.metüén-klorid). Vékonyrétegkromatog-15 ráfia: szilikagélen, petroléter és aceton 3:1 arányú elegyével futtatva Rf= 0,5. c) (S)-[2-ciklohexil-1 -(formil-etil)]-karbaminsav-1,1 -dimetil-etil-észtere 4,6 g (17,9 millimól) [(S)-2-ciklohexil-l-(hidroxi-metil)-etil]-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észte rének 40 ml metilén-kloriddal készített oldatát hozzáadjuk 8 g (19 millimól) Dess-Martin perjodinán reagens (készítése Dess és munkatársai: J. Org. Chem., 48. kötet, 4155. oldal /1983/ közlemény alapján) és 1,5 g (19 millimól) t-butanol 70 ml metilén-kloriddal készített elegyéhez, amelyet a hozzáadás előtt szobahőmérsékleten kevertünk. Enyhén exoterm (32 °C-ig) reakció zajlik le. 30 perc után a reakcióelegyet 800 ml éterrel megbontjuk, így fehér szilárd anyag válik ki. A reakcióelegyhez keverés közben hozzáadjuk 31,3 g (126 millimól) nátriumtioszulfát-pentahidrát és 200 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldat elegyét. A kapott kétfázisú elegyet elválasztjuk és a szerves fázist vízzel, kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 3,8 g cím szerinti észtert kapunk színtelen olaj alakjában. d) {(1S)-1 -(ciklohexil-metil)-2}-1 -(/fenil-metoxi/-metiI)-ÍH-imidazol-2-il/-etil]-karbaminsav 1,1 -dimetil-etil-észtere 5,3 g (28 millimól) l-[(fenü-metoxi)-metil]-l H- imidazol 90 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -70 °C-on argonatmoszférában hozzáadunk 12 ml (31 millimól) 2,5 M hexános n-butil-lítium oldatot. Az elegyet 15 percig keverjük, majd -65 — -70 °C reakcióhőmérsékleten 5 perc alatt hozzácsöpögtetjük 3,6 g (14 millimól) (S)-/2-ciklohexil-l(f ormil -etil)/-karbaminsav-1,1 -dimetil-etil-észter 36 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet -70 'C-on tartjuk 2 óra hosszat, majd a fürdőt 0 °C-ra melegítjük és a reakcióelegyhez 25 ml telített ammónium-klorid oldatot, majd 300 ml étert és 25 ml telített ammónium-klorid oldatot, majd 300 ml étert és 25 ml vizet adunk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A kapott 8,4 g nyersterméket LPS-1-szilikagélen pillanatkromatografáljuk aceton és petroléter 1:4 arányú elegyével eluálva, így 580 mg cím szerinti észtert (gyorsan mozgó izomer), 370 mg keverék frakciót és 2 g lassan mozgó izomert kapunk. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, aceton és petroléter 1:4 arányú elegyével futtatva Rf= 0,15, illetve 0,10. [a]D= - 21,5 ° (13 mg/ml, metanol) a gyorsan mozgó izomernél; [a]D- +9,1° (14 mg/ml metanol) a lassan mozgó izomernél. e) Na-{N-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-N-{(S)-l-[(S)-hidroxi-(l-/(fenü-metoxi )-metil/-1 H-imidazol-2-il)-metil]-2-ciklohexil-eti !}-3’-[(fenil-metoxi)-metil]-L-hisztidinamid 430 mg (0,97 millimól) d) lépés szerinti gyorsan mozgó izomer 8 ml etil-acetáttal készített oldatát jeges vizes fürdőn hűt jük és gázhalmazállapotú hidrogén-kloriddal telítjük. A reakcióelegyet 15 percig a hűtőfürdőn hagyjuk, majd bedugaszolt lombikba 45 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
