203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B nőit nyerünk, amelynek olvadáspontja 95-9& °C; [a]D= -27,5° (c- 1, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szüikagélen, kloroform, metanol és ecetsav 25:1:1 arányú elegyével futtatva Rf= 0,54. 7 ml szárazdimetü-szulfoxidhoz argonatmoszférában 3,04 g (19,1 millimól) piridin-kén-trioxid komplexet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 percig, ezután 1,2 g (4,77 millimól (S)- 2-{[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-2-(fenil -metil)-l-etanol és 2,47 g (19,1 mülimól) diizopropü-etü-amin 7 ml száraz metilén-kloriddal készített elegyével kezeljük, amit gyorsan adagolunk jeges vizes hűtőfürdő egyidejű alkalmazásával. A jeges vizes hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és 10 perc múlva a reakció elegyet 50 ml jeges víz és 50 ml éter keverékébe öntjük. A vizes fázist tovább extraháljuk kétszer 50 ml éterrel és az egyesített szerves extraktumokat 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkenteti nyomáson besűrítjük, így 949 mg N-[(L,l-dimetiletoxi)-karbonil]-L-fenil-alaninált kapunk, amelynek olvadáspontja 71 -80 °C; [a]D=* +37,7° (c= 1, metilén-klorid).Vékonyrétegkromatográfia:szilikagélen, petroléter és aceton 3:1 arányú elegyével futtatva Rf= 0,45. b) a-{(S)-l-[(/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil)-amino]-2-fenil-etil}-l-[(fenil-metoxi)-metil]-lH-ími dazol-2-metanol 1,28 g (6,82 millimól) l-[(fenil-metoxi)-metil]lH-imidazol-20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához -70 °C-on argonatmoszférában hozzáadunk 2,8 ml (6,99 millimól) 2,5 M hexános n-butil-lítium oldatot. Az elegyet 45 percig -70 °C- on tartjuk, majd néhán yperc alatt hozzáadjuk 850 mg (3,41 mülimól) N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenU-alaninál 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat -70 °C-on tartjuk, majd 0 °C-ra melegítjük, ezt követően 3 ml telített ammónium-kloriddal megbontjuk. A rcakcióelegyet ezután 100 ml éterrel és 1,5 ml vízzel kezeljük, a szerves extraktumot 10 ml vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 2,04 g nyersterméket kapunk. A terméket 80 g LPS-1 szilikagélen pillanatkromatografáljuk, és petroléter és aceton 3:1 arányú elegyével eluáljuk, így 234 mg a-{(S)-l-[(/l,l-dimetil-etoxi/karbonil)-amino]-2-(fenil-etil)-l-[(feniI-metoxi) -metil]}-lH-imidazol-2-metanolt (gyorsan mozgó izomer), 152 mg keverék frakciót és 294 mg lassan mozgó izomert kapunk, vékonyrétegkromatográfia: szüikagélen, petroléter és aceton 2:1 arányú elegyével futtatva Rf- 0,13, illetve 0,08. c) Na-{N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-N-{(S)-1 -[hidroxi-( 1 -/(fenil-metoxi)-m etil/-lH-imidazol-2-ü)-metil]-2-fenil-etil}-3’-[(fe nil-metoxi)-metil]-L-hisztidinamid A b) lépésben kapott gyorsan mozgó izomer és lassan mozgó izomer körülbelül 1:1 arányú elegyének512 mg-ját (1,17 millimól) feloldjuk 20 ml etilacetátban. Az oldatot jeges vízfürdőn hűt jük és gázhalmazállapotú hidrogén-ldoriddal telítjük. A bedugaszolt lombikot 1 óra hosszat hidegen tartjuk, 13 majd csökkentett nyomáson besűrítjük, így 492 mg világos cserszínű a-[(S)-l-amino-2-fenil-etil]-l[(fenil-metoxi)-metil]-lH-imidazol-2-metanol-di hidroldoridot kapunk. A kapott aminsót (1,17 mülimól) 1,79 mg (1,17 millimól) 1-hidroxi-bcnztriazol-hidráttal, 611 mg (1,17 millimól) N-{N-[(l,l-dimetiI-etoxi-karbonil]-L-fenil-alanil}-r-[(fenil-metoxi)-metü]-L-hi sztidinnel és 9 ml dimetil-formamiddal 70-75 °C- on hevítjük. A fenti elegyet jeges fürdőn, argonatmoszférában lehűtjük és 237 mg (1,17 millimól) diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet éterrel hígítjuk, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 882 mg nyersterméket kapunk. A terméket 120 g LPS-1 szilikagélen pillanatkromatografáljuk és kloroform, metanol és ammónia 30:2:0,05 arányú elegyével eluáljuk, így 160 mg cím szerinti terméket (gyorsan mozgó izomer), 239 mg lassan mozgó izomert és körülbelül 60 mg keverékfrakciót kapunk. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol és ammónia 30:2:0,05 arányú elegyével futtatva Rf- 0,28, illetve 0,26. [a]D= -25,4° (c= 1, metanol) a gyorsan mozgó izomernél és [a]o= -29,1° (c= 1, metanol) a lassan mozgó izomernél. d) Na-{N-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-N-{(S)-l-[(S)-hidroxi-(lH-imidazol-2- il)-met il ]-2-fenil-etil}-L-hisztidinamin diacetát sója 157 mg (0,186 millimól) c) lépésben kapott gyorsan mozgó izomer, 100 mg 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor, 6,9 ml metanol, 1,3 ml vízés0,391 ml 1 n vizes sósavoldat elegyét szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában (ballon) keverjük 25 órát. A reakcióelegyet ezután szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 139 mg nyersterméket kapunk. A terméket 21 g LPS szüikagélen pillanatkromatografáljuk és kloroform, metanol, víz és ecetsav 90-20:2,5:1 arányú elegyével eluáljuk, így 107 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 210-212 °C (bomlik); [a]D= -21,4° (c= 0,5, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:20:2,5:1 arányú elegyével futtatva Rf- 0,09. 5. példa N -{N- [(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenilaIanil}-N-{(S)-l-[(R)-hidroxi-(lH-imidazol-2-il) -metil]-2-fenil-etil}-L-hisztidinamid acetátsója (1:1,5) 236 mg (0,280 millimól) 4c) példa szerinti lassan mozgó izomer, 100 mg 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor, 10,4 ml metanol, 2,0 ml víz és 0,588 ml 1 n vizes sósavoldat elegyét szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában (ballon) keverjük 25 órát. Az elegyet ezután szűrjük és csökkentett nyomáson sűrítjük, így 193 mg nyersterméket kapunk. A terméket 28 mg LPS-1 szilikagélen 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
