203364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203364B 9 10 9. intermedier N-(cisz-2-Hidroxi-ciklopent-4-enil)-adeuozin 6-Klór-purin-p-D-ribozidnak (2,01 g), cisz-2- hidroxi-ciklopent-4-enil-amin-hidrokloridnak (1,42 g), DEA-nak (3,19 g) és izopropanolnak 5 (100 ml) az elegyét 22 órán át visszaf olyatás közben forraljuk. A kapott oldatot szilikagélen adszorbeáljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként a B rendszert (5:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (1,7 g) habként kapjuk. 10 Vékonyrétegkromatográfia (A rendszer, 50:8:1) Rf=0,ll. Elemanalízis a C15H19N5O5 . 0,9H2O képlet alapján: számított: C: 49,3, H: 5,7, N: 19,2%, 15 talált: C: 49,5, H: 5,6, N: 18,9%. A kiindulási cisz-2-hidroxi-ciklopent-enilamint a következőképpen állítjuk elő. Ecetsavanhidridet (20,8 ml) hozzácsepegtetünk keverés közben transz-2-amino-3-ciklopentén-l- 20 ol-tozilátnak (40 g, 0,148 mól) és nátrium-karbonátnak (47 g) vízben (200 ml) készített hideg (0 °C) oldatához. 4 óra elteltével a reakcióelegyet diklórmetánnal (400 ml) extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, így a nyers acetamidot barna, szilárd 25 anyagként kapjuk (21 g). A kapott termeket feloldjuk diklór-metánban (300 ml), lehűtjük (0 °C) és cseppenként tionil-kloriddal (32,4 ml) kezeljük. A reakcióelegyet három órán át keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így barna olajat kapunk 30 (28 g). A kapott terméknek 2 n sósav-oldatban (300 ml) készített oldatát 3 és fél órán át visszafolyatás közben forraljuk. Akapott szuszpenziót szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként kapjuk (20,5 g). Vékony- 35 rétegkromatográfia éíer/MeOH (4:1) elegyben, Rf= 0,23. A kapott termékből egy mintát (l,0g) etü-acetáttal triturálunk, így a cím szerinti vegyületet világosbarna porként kapjuk (950 mg), olvadáspont: 128- 40 130 "C. Elemanalízis a C5H9NO .HC1 képlet alapján: számított: C: 43,78, H: 7,29,10,00%, talált: C: 44,29, H: 7,43, N: 10,33%. 45 10. intermedier 2-Klór-N-[(lS,transz)-2-hidroxi-ciklopentü]-a denozin 2,6- Diklór-9-(2’,3’,5’-tri-0-bezoil-p-D-ribufuranozil)-9H-purinnal (1,68 g), (1 S,transz)-2-amino- 50 ciklopentanol-hidrokloridnak (380 mg) és DEA- nak (1,4 ml) izopropanolban (25 ml) készített elegyét 5,5 órán át nitrogénlégkörben keverés és viszszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó 55 anyagnak metanolban (25 ml) készített oldalát vizes ammónium-hidroxid-oldattal (2 ml) kezeljük. A kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként az A rend- 60 szert (75:8:1) alkalmazva, így habot (570 mg) kapunk. A habot feloldjuk etil-acetátban (10 ml) és a kapott oldatot ciklohexánra (80 ml) öntjük, így szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot és a kristályosítási folyadékot egyesítjük, vákuumban bepá- 65 roljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk metanolos ammóniában (10 ml). Akapott oldatot hajijuk 4 órán át állni, majd vákuumban bepároljuk. így olajat (570 mg) kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk eluálószerként az A rendszert (50:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (212 mg) kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia (A rendszer, 50:8:1) Rf-0,16. Elemanalízis a C15H20CIN3O5 • 0.5C2H6O . 0.6H2O képlet alapján: számított: C: 45,85, H: 5,7, N: 16,7%, talált: C: 45,9, H: 5,55, N: 16,7%. 1. példa N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-cildopentil]-adenozin 6-Klor-purin-ß-D-ribozidnak (2,87 g) és (lS,transz)-2-amino-ciklopentanol-hidrokloridnak (1,38 g) az elegyét DEA-t (3,87 g) tartalmazó izopropanolban (100 ml) visszaf olyatás közben forraljuk 18 órán át. A lehűtött reakcióelegyhez szilikagélt (20 g) adunk és az így kapott szuszpenziót csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz hordozót szilikagélsozlopra (250 g) visszük és a B rendszerrel (9:1) eluáljuk. A megfelelő eluátumokat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így fehér port kapunk, amelyet etil-acetátból és metanolból kristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet fehér porként (2,3 g) kapjuk, op.: 163 -164 “C. Vékonyrétegkromatográfia (B rendszer, 9:1) Rf= 0,23. 2. példa N- [(lR,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]-andenozin 6-Klor-purin-ß-D-ribozidnak (2,87 g) és (lR,transz)-2-amino-ciklopentanol-hidrokloridn ak (AA. Barr és mtsai: Canadian Journal of Chemistry, 1977,55,4180.0.) (1,38 g) az elegyét DEA-t (3,87 g) tartalmazó izopropanolban (100 ml) visszafolyatás közben forraljuk 18 órán át. Lehűlés után por válik ki, amelyet szűrünk, propán-2-ol-lal (50 ml) mosunk és vákuumban szárítunk. így a cím szerinti vegyületet (2,35 g) kapjuk, op.: 235-236 °C. Vékonyrétegkromatográfia (B rendszer, 9:1) Rf= 0,23. 3. példa N-(2ß-Hidroxi-2-metil-ciklopentil)-adenozin 6-klor-purin-ß-D-ribozidnak (1,0 g) és transz-2- amino-l-metil-ciklopentanol-hidrokloridnak (T. Wagner-Jauregg, M. Roth, Chem. Berichte, 1960, 21,3036. ol) (0,55 g) DEA-t (1,35 g) tartalmazó izopropanolba n(50 ml) készített elegyét 24 órán át visszaf olyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót szilikagélen adszorbeáljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk a B rendszert (9:1) alkalmazva, így port kapunk, amelyet izopropil-acetátból és metanolból kristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet (0,75 g) kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia (B rendszer, 9:l)Rf— 0,35. Elemanalízis a C16H23N5O5 . 0,1C5HioC>2 .. 0.75H2O képlet alapján: 6
