203364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU203364B számított: C: 51,5, H: 6,5, N: 18,05%, talált: C: 50,9, H: 6,6, N: 18,0%. 4. példa N-(cisz-3-Hidroxi-ciklopentü)-adenozin 6-K10r-purin-ß-D-ribozidnak (1,0 g), cisz-3- amino-ciklopentanolnak (0,48 g) és DEA-nak (0,96 g) az elegyét izopropanolban (50 ml) keverünk 30 órán át visszafolyatás közben. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és vákuumban bepároljuk. FCC-vel történő tisztítással eluálószerként az A rendszert (50:10:1) alkalmazva a cím szerinti vegyületet (0,9 g) habként kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia (A rendszer, 50:10:l)Rf=0,4. Elemanalízis a C15H21N5O5 . 0.5H2O . 0.2C4H8O2 képlet alapján: számított: C: 50,1, H: 6,2, N: 19,0%, talált: C: 50,3, H: 6,3, N: 18,9%. 5. példa N-(cisz-2-Hidroxi-ciklopentü)-adenozin N-(cisz-2-hidroxi-ciklopent-4-enil)-adenozinn al (1,6 g), 5%-os, csonszénre felvitt platinának (0,3 g) és etanolnak (80 ml) az elegyét hidrogén jelenlétében 20 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metanolban (50 ml) és a kapott oldatot bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet (1,2 g) habként kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia (A rendszer, 30:8:1) Rf-0,30. Elemanalízis a Ci 5H21N5O5.0.3CH40.0.5H2O képlet alapján: számított: C: 49,6, H: 6,3, N: 18,9%, talált: C: 49,6,H: 6,15,N: 19,1%. 6. példa N-(transz-2-Hidroxi-ciklopentü)-adenozin 6-Klor-purm-ß-D-ribozidnak (1,15 g), transz-2- amino-ciklopentanolnak (0,41 g), trietil-aminnal (0,41 g) és izopropanolnak (50 ml) az elegyét 20 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyhez további transz-2-amino-ciklopentanolt (0,080 g) és trietil-amint (0,080 g) adunk és a melegítést 4 órán át folytatjuk. A kapott reakcióelegyet szilikagélen adszorbeáljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként az A rendszert (30:8:1) alkalmazva. így szilárd anyagot (0,48 g) kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan újra tisztítunk eluálószerként a B rendszert (12:1) alkalmazva. így habot kapunk, amelyet éterrel triturálunk és így a cím szerinti vegyületet (0,31 g) kapjuk a diasztereoizomerek 2:1 arányú elegyeként. Vékonyrétegkromatográfia (B rendszer, 12:1) Rf-0,35. Elemanalízis a C15H21N5O5 . 0,17(C2H5)O. 0.5H2O képlet alapján: számított: C: 50,5, H: 6,4, N: 18,8%, talált; C: 50,8, H: 6,25, N: 18,8%. 7. példa N-(transz-3-Hidroxi-ciklopentil)-adenozin 6-K10r-purin-ß-D-ribozidot (0,63 g), transz-3- amino-ciklopentanol-hidrokloridot (0,3 g) ésDEA- t (0,63 g) izopropanolban (30 ml) keverünk visszafo-11 lyatás közben 3,5 napon át. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, ekkor csapadék válik ki, amelyet metanol adagolásával feloldunk. A kapott oldatot szilikagélen (Merck 9385) adszorbeáljuk és FCC-vel tisztítjuk eluálószerként a B rendszert (3:1) alkalmazva. így port kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan (Merck 7734) tovább tisztítunk eluálószerként a Brendszert (3:1) alkalmazva. ígya cím szerinti vegyületet (44 mg) kapjuk a diasztereoizomerek 52:48 arányú elegyeként. Op.: 208-210 ”C. 'H-NMR: 1,4-2,2(6H, m), 3,5-3,78 (2H, m), 3,99 (1H, m), 4,1 -4,2 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,55 (1H, d), 4,62 (1H, m), 4,8 (1H, széles m), 5,22 (1H, d), 5,42-5,52 (2H, m), 5,9 (1H, d), 7,82 (1H, széles d), 8,2 (1H, széles), 8,83 (lH,s). 8. példa N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]-adenozin-fumarát(l:l) Fúrná rsavat (1,2 g) hozzáadunk N-[(lS,transz)- 2-hidroxi-ciklopentil]-adenozinnal (7,03 g) izopropanolban (105 ml) készített oldatához visszafolyatás közben. A kapott forró oldatot szűrjük és a szűrletet lehűtjük és hagyjuk kristályosodni. 2 órán át 20 °C hőmérsékleten való állás után a kristályos terméket szűréssel izoláljuk, izopropanollal (10 ml) mossuk és vákuumban 50 °C hőmérsékleten 20 órán át szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet (6,5 g) kapjuk, op.: 179-180 °C. A vegyület kromatográfiás viselkedése hasonló a szabad bázisból vett hiteles minta viselkedéséhez. 9. példa N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]-adenozi n-( 1 S)-(+)-10-kámforszulfonsavsó N-[(1 S,transz)-2-hidroxi-ciklopentü]-adenozin nal (3,51 g) és (lS)-(+)-10-kámforszulfonsavnak (2,44 g) izopropanolban (35 ml) készített elegyét nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk, míg tiszta oldatot kapunk. A kapott oldatot izopropil-acetáttal (50 ml) hígítjuk és a reakcióelegyet keverés közben lehűtjük mintegy 25 °C hőmérsékletre. A kapott kristályos anyagot szűréssel izoláljuk, izopropanohizopropil-acetát (1:2; 2x15 ml) elegyével mossuk és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet (5,31 g) kapjuk, op.: 150-152 °C. Elemanalízis a C25H36N5O9S képlet alapján: számított: C:51,4,H: 6,4, N: 12,0, S: 5,5%, talált: C: 51,25, H: 6,7, N: 11,9, S: 5,3%. 10. példa N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-cildopentil]-adenozin 6- K10r-9-[2\3’-0-(l-metil-etüid6n)-ß-D-ribofuranozilj-purinnak (8,0 g), (lS,transz)-2-aminociklopentanol-hidrokloridnak (4,0 g), DEA-nak (12,7 ml), kloroformnak (70 ml) és izopropanolnak (3 0 ml) az elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörben 18 órán át. A kapott oldatot lehűtjük 25 °C hőmérsékletre és 1 m citromsav-oldattal (2x80 ml) mossuk, a vizes fázist kloroformmal (2x40 ml) visszaextraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat 1 m kénsav-oldattal (50 ml + 25 ml) extraháljuk és a savas extraktumot kloro-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
