203364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203364B amely állás közben megszilárdul és amelyet ciklohexánból átkristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet (70 g), op.: 62-63 °C, kapjuk. 3. intermedier transz-N-[3-(Formü-oxi)-ciklopentiI]-karbaminsav-(fenil-metü)-észter Dietil-azodikarboxilátot (1,78 g) hozzácsepegtetünk N-(cisz-3-hidroxi-ciklopentü)-karbaminsav(fenü-metü)-észtemek (1,19 g), trifenü-foszfinnal (2,68 g) és hangyasavnak (0,47 g) THF-ben (65 ml) készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben. A kapott oldatot 2 órán át keverjük és bepároljuk, a kapott visszamaradó anyagot éterben (20 ml) keverjük mintegy -10 °C hőmérsékleten 1 órán át nitrogénlégkörben. A kapott reakcióelegyet ciklohexánnal (20 ml) hígítjuk és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és éter:cildohexán (1:1, 3x mintegy 20 ml) elegyével mossuk. Az egyesített szűrletet és a mosofolyadékot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot FCC-vel tisztítjuk eluálószerként etil-acetát:ciklohexán (2:3) elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (1,18 g) kapjuk, op.: 45-58 °C. 4. intermedier transz-3-Amino-ciklopentanol-hidroklorid transz-N-[3-(Formil-oxi)-ciklopentil]-karbaminsav-(fenü-metil)-észtemek (1,1 g) etanolban (40 ml) készített oldatát kálium-karbonáttal (0,25 g) keverjük szobahőmérsékleten 1 órán át. A kapott reakcióelegyet szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott félszilárd anyagot feloldjuk etilacetátban (50 ml), szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így szilárd anyagot kapunk, amelyet etanolban (50 ml) 5%-os, szénre felvitt palládiummal (200 mg) katalizátorként 1 atmoszféra nyomáson 20 órán át hidrogénezünk. A katalizátort ezután friss 5%-os, szénre felvitt palládiumra (200 mg) cseréljük ki és a hidrogénezést további 20 órán át folytatjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot FCC-vel tisztítjuk eluálószerként az Arendszert (40:10:1) alkalmazva. így olajat (0,26 g) kapunk, amelyet etanollal (40 ml) hígítunk 3 m etanolos sósav-oldattal megsavanyítunk és vákuumban bepárolunk. így a cím szerinti vegyületet (0,34 g) kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia (A rendszer, 40:10:1) Rf-0,1. 5. intermedier 1,6-Dihidro-1 -(transz-2-hidroxi-ciklopentil)-6 -imino-9-{[2,3,5-trisz-0-(l, 1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-ß-D-ribofuranozil}-9H-purin Izopropü-magnézium-kloridot (2,0 m TIIF-ban készített oldat; 1,23 ml) hozzáadunk 2\3’,5’-trisz-0-[(l,l-dimetil-etü)-dimetil-szüüJ-adenozinnal száraz THF-ban (20 ml) készített lehűtött oldatához, A reakcióelegy et 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk ciklopentén-oxidnak (0,206 g) s/áraz THF- ban (5 ml) készített oldatát és a kapott oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez etil-acetátot (50 ml) és vizet (50 ml) adunk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel (50 ml) mossuk, szárítjuk és csökkentett nyo7 máson bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk az A rendszert (800:40:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet habként (0,56 g) kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia (A rendszer, 800:40:1) Rf= 0,54. 6. intermedier N-[( 1 S,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]-2\3 ’-O(1 -metü-etüidén)-adenozin 6- Klór-9-[2’,3’-0-(l-metil-etüidén)-p-D-ribofuranozilj-purin (25,0 g), (lS,transz)-2-amino-ciklopentanol-hidroklorid (12,64 g), DEA (29,67 g) és kloroform (250 ml) elegyét nitrogénlégkörben 20 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük mintegy 20 °C hőmérsékletre és 1 M vizes citromsav-oldattal (2x150 ml) mossuk. Az egyesített vizes fázist kloroformmal (2x100 ml) visszaexraháljuk. Az egyesített szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, így habot kapunk. A habhoz izopropil-acetátot (750 ml) adunk és az így kapott oldatot 500 ml térfogatra pároljuk be csökkentett nyomáson, így szirupot kapunk, amelyet lehűtünk 5 °C hőmérsékletre. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, izopropil-acetáttal (2x50 ml) mossuk és vákuumban 40 *C hőmérsékleten szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet (24,8 g) kapjuk, op.: 177-178 °C. 7. intermedier 2’,3’,5’-tri-0-Acetil-N-[(lS,transz)-2-hidroxiciklopentilj-adenozin 2',3\5’-Tri-0-acetil-6-kl0r-purin-ß-D-ribozid (1,06 g), (lS,transz)-2-amino-ciklopentanol-hidroldorid (0,41 g) és nátrium-hidrogén-karbonát (0,50 g) izopropanolban (12 ml) készített elegyét 4 órán át visszafolyatás közben f orraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként a B rendszert (50:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (0,71 g) kapjuk üveges anyagként. Vékonyrétegkromatográfia (B rendszer, 50:1) Rí‘- 0,21. 8. intermedier N-[(lS,transz)-2-Hidroxi-ciklopentil]-N-(fenil -metü)-adenozin 6-Klor-purin-ß-ribozidnak (688 mg), (1 S,transz)-2-[(fenil-metil)-amino]-ciklopentanol nak (AA. Berr és mtsai: Canadian Journal of Chemistry, 1977, 55, 4180. o.) (516 mg) és DEA-nak (0,67 g) izopropanolban (20 ml) készített elegyét nitrogénlégkörben 7 napon át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet szilikagélen adszorbeáljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként az A rendszert (75:8:1) alkalmazva, így habot (0,86 g) kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan ismét tisztítunk eluálószerként etil-acetát:etanol (4:1) elegyét alkalmazva. így olajat (700 mg) kapunk, amelyet feloldunk etü-acetátban (10 ml) és a kapott oldatot ciklohexánra (30 ml) öntjük. így a cím szerinti vegyületet (597 mg) szilárd anyagként kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia (A rendszer, 75:8:1) Rf=0,21. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
