203364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203364B tál (például l,l,3,3-tetraizopropü-diszüox-l,3-diücsoporttal) is védhetünk. A (II), (ül), (TV) és (V) általános képletű vegyületek különösen előnyös védett alakjai az izopropilidén-, a triacetü-, a tribenzoil- és a tri-terc-butü-dimetü-szüü-származékok. Az RNH2 általános képletű vegyületek számára megfelelő N-védőcsoportok az arü-metü-csoportok (például a benzücsoport); az acilcsoportok (például az acetücsoport); és a szüilcsoport (például trimetüszilü-csoport). Egy további eljárás (D) szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek védett származékaiból a védőcsoportok eltávolításával. A védőcsoportokat ismert módon, például az „Protective Groups in Organic Synthesis” (T.W. Greene John Wiley and Sons, 1981) irodalmi helyen leírtak szerint távolíthatjuk el. így például az acü hidroxil-védőcsoport eltávolítható metanollal, bázis, így kálium-karbonát, tercbutü-amin vagy ammónia jelenlétében. Az izopropilidén-csoport eltávolítható savval katalizált hidrolízissel (például trifluor-ecetsavat vagy kénsavat használva). A terc-butü-dimetü-szilü-csoport eltávolítható lúgos hidrolízissel (például nátrium-hidroxiddal etanolban). Az N-benzü-csoport eltávolítható katalizátor (például csontszénre felvitt palládium) jelenlétében a (C) eljárásnál leírt módon lefolytatott hidrogenolízissel. Az N-acü-csoport (például acetücsoport) vagy a trimetü-szüü-csoport savas vagy bázisos körülmények között (például híg sósav-oldatot vagy nátrium-hidroxid-oldatot alkalmazva) távolítható el. Az (I) általános képletű vegyületek diasztereoizomerjeit ismert módon állíthatjuk elő, például a megfelelően aszimmetrikus kiindulási vegyületből előállítva az előzőekben leírt eljárások szerint, vagy pedig az (I) általános képletű vegyületek izomerelegyének megfelelő, ismert módon végzett, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan történő elválasztásával. Az előző eljárások szerint előállított (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak sóik formájában, célszerűen fiziológiailag elfogadható sóik formájában. A toxikus sók intermedierként használhatók a fiziológiaüag elfogadható sók előállításánál. Kívánt esetben a sókat a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk ismert módon. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit az (I) általános képletű vegyületeknek megfelelő savval vagy bázissaltörténő reagáltatásával állítjuk elő megfelelő oldószer, így acetonitrü, aceton, kloroform, etü-acetát vagy alkohol (például metanol, etanol vagy izopropanol) jelenlétében. A fiziológiailag elfogadható sókat előállíthatjuk másik sóból is, ez lehet az d) általános képletű vegyület másik fiziológiaüag elfogadható sója. Találmányunkat a következőkben az intermedierek és a példák kapcsán mutatjuk be. A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg. Amennyiben a szerves extraktumok szárításáról beszélünk, ez vízmentes nátrium-szulfát felett történő szárítást jelent. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot (TLC) szili-5 kagélen végeztük. Az oszlopkromatogrfiás vizsgálatokat szilikagélen (Merck 7734) végeztük, és az a szüikagél, amelyen a reakcióelegy adszorbeálódik, szintén Merck 7734 szilikagél, amennyiben másként nem adjuk meg. A flash-oszlopkromatográfiás vizsgálatot (FCC) szüikagélen (Merck 9385) végeztük. A Florisü 60-100 mesh (BDH szerint) méretű. A következő rövidítéseket alkalmazzuk: A rendszer — düdór-metán:etanol:0,88 ammónia-oldat; B rendszer — etü-acetát:metanol; DEA—N,N-diizopropü-etü-amin; THF — tetrahidrofurán. Az 1H-NMR-spektrumokat 250 MHz-nél vettük fel dimetü-szulfoxidban készített híg oldatokban. 7. intermedier 3-Aza-2-oxa-biciklo[2,2,1 ]-heptán-3-karbonsav-(fenil-metü)-észter Azo-dikarbonamidot (5,0 g) kálium-hidroxidnak (7,0 g) vízben (12 ml) készített oldatával keverünk 4 °C hőmérsékleten. Egy órán át jégfürdőn való keverés után a reakcióelegyet jég/víz eleggyel (30 ml) hígítjuk és a kapott oldatot szűrjük. A szűrletet hideg (2 °C) etanollal (100 ml) hígítjuk és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, etanoüal, metanoüal és éterrel mossuk, így kálium-azodikarboxilátot (6,9 g) kapunk. A kapott terméket összekeverjük 3-aza-2- oxa-biciklo[2,2,l]hept-5-én-3-karbonsav-(fenilmetü)-észterrel (0,82 g) száraz piridinben (60 ml) és ecetsavat (2,02 g) adunk hozzá szobahőmérsékleten keverés közben. Egy óra elteltével további jégecetet (2,02 g) adagolunk be és a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ezután a diimid-prekurzor sárga színének az eltüntetése céljából további ecetsavat adagolunk be. A visszamaradó anyagot megosztjuk 0,5 m citromsav-oldat (75 ml) és etüacetát (75 ml) között és a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot FCC-vel tisztítjuk eluálószerként etilacetát:ciklohexán (1:2) elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (0,69 g) olajként kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia: ciklohexán-etü-acetát (2:1), Rf- 0,25. 2. intermedier N-(cisz-3-Hidroxi-ciklopentil)-karbaminsav-(fenil-metil)-észter 3-aza-2-oxa-biciklo[2,2,1 ]heptán-3-karbonsav -(fenü-metil)-észternek (0,5 g) jégecetben (0,5 ml) készített oldatát keverés közben hozzáadjuk cinkpornak (0,35 g) ecetsav és víz (1:1; 4 ml) elegyében készített szuszpenziójához. Ezután további cinkport (0,14 g) és ecetsavat (1 ml) adagolunk be és a reakcióelegyet 16,5 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és a cink feleslegét 2 n sósav-oldattal (20 ml) mossuk. Az egyesített szűrletet és a mosófolyadékot 8%-os nátrium-karbonát-oidatta! semlegesítjük és etü-acetáttal (3x30 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal (30 ml) mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. FCC-vel való tisztítás után eluálószerként etil-acetát:ciklohexán (1:1) elegyét alkalmazva olajat (120 mg) kapunk, 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
