203363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-2',2'-difluor-nukleozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203363B xi-2,2-difluor-ribóz. Valamennyi, az előbbiekben leírt (I) általános képletű vegyület hasznos, de természetesen bizonyos vegyületek kitüntetettek. Ilyen kitüntetett vegyületekre vonatkoznak a következő, korlátozó meghatározások. Magától értetődik, hogy ezeknek a meghatározásoknak a kombinálásával további kitüntetett vegyület-alcsoportokhoz juthatunk. a) R3 jelentése hidrogénatom; b) R3 jelentése azido-csoport. Mint az előbbiekben erre rámutattunk, a találmány tárgyát képezi az előbbi általános képlettel meghatározott vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítása is. Mivel a találmány szerinti vegyületek bázisos jellegűek, számos szervetlen és szerves savval reagálnak gyógyászati szempontból elfogadható sók keletkezése közben. Mivel a találmány szerinti szabad aminok szobahőmérsékleten jellegzetesen olajok vagy alacsony olvadáspontú szilárd anyagok, a feldolgozás és a bevitel megkönnyítése érdekében a szabad aminok előnyösen a megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakíthatók át, amelyek szobahőmérsékleten rendszerint szilárd halmazállapotúak. Továbbá: mivel a találmány szerinti vegyületek sói jellegzetes módon vízoldhatóbbak, mint a megfelelő szabad aminok, ezek a sók előnyben részesíthetők annak érdekében, hogy növeljük az aktív komponens biológiai hozzáférhetőségét a bevitelt követően. Az Uyen sók képzésére általában alkalmazott savak között szerepelnek szervetlen savak — pl. a sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav és foszforsav — és szerves savak egyaránt (mint pl. a p-toluol-szulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, pbróm-benzolszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav és ecetsav), valamint a hasonló szervetlen és szerves savak. Az üyen gyógyászati szempontból elfogadható sók közé tartoznak tehát a következők: szulfátok, piroszulfátok, biszulfátok, szulfitok, bioszulfitok, foszfátok, monohidrogénfoszfátok, dihidrogénfoszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, dekanátok, kaprilátok, akrüátok, formiátok, izobutirátok, kaprátok, heptanátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, butin-1,4- disav-sók, hexin-l,6-disav-sók, benzoátok, klórbenzoátok, metü-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, szulfonátok, xüol-szulfonátok, fenüacetátok, fenilpropionátok, fenü-butirátok, citrátok, laktátok, beta-hidroxi-butirátok, glikol-sók, maleátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok, mandulasav-sók stb. A kitüntetett gyógyászati szempontból elfogadható sók közé tartoznak az ásványi savakkal — pl. sósavval és hidrogénbromiddal —, valamint a szerves savakkal, így az oxálsawal vagy a mandulasavval képezett sók. Azokat^ találmány szerinti nukleozidokat, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy 2’-dezoxi-2’,2’-difluor-nukleozidot egy olyan reagenssel reagáltatunk, amely képes a szabad hidroxi- és amino-helyettesítők védelmére, kivéve a szénhidrát-csoport 3’-helyzetében jelenlevő 3 hidroxicsopor tot. A védett vegyületet ezután egy fenü-halotionokarbonáttal reagáltatjuk a megfelelő 3’-(fenoxitiooximetü-oxi)-2’,2’-difluor-nukleozid előállítására, amelyet tributil-ón-hidriddel és azobisz(metü-propionitrillel) kezelünk. A kapott vegyületet végül védőcsoport-mentesítjük; így a találmány szerinti megfelelő 2’,3’-didezoxi-2’,2’-difluor-nukleozidot kapjuk. Ezt a reakciót az 1. reakcióvázlat mutatja be; e képletekben Rz jelentése az előbbiekben meghatározott ésY jelentése hidroxi-védőcsoport. Az előbbiekben leírt reakció első lépésében a szabad hidroxi-----és amino-helyettesítőket védőcsoporttal látjuk el anélkül, hogy befolyásolnánk a szénhidrát-csoport 3’-helyzetében jelenlevő -OH csoportot. Ezen eljárás szerint ekvimoláris mennyiségben vagy feleslegben egy blokkoló szert—pl. pivaloilkloridot — adunk a kiindulási anyag oldatához, amelyet megfelelő oldószerrel, pl. piridinnel készítettünk el. Ezt a reakciót a szokásos acilezési eljárások szerint végezzük el, kívánt esetben kismennyiségű acilező katalizátor, pl. dimetilaminopiridin jelenlétében. A terméket általában oly módon különítjük el, hogy a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a kapott maradékot vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, pl. etilacetátban vagy dietiléterben oldjuk. A reakcióelegyet egy vagy több vizes oldattal mossuk és vákuumban betöményítjük. így a keresett vegyületet kapjuk, amelyet tovább tisztíthatunk, a szokásos módszerekkel, vagy közvetlenül felhasználhatjuk a következő reakcióban. Egy másik megoldás szerint a kiindulási vegyületet egy blokkoló szerrel, pl. benzoilkloriddal reagálta thatjuk, amely a 3’ helyzetű hidroxücsoporttal éppúgy reagál, mint a többi védőcsoporttal. Ezután a 3’-benzoilcsoportot szelektíve eltávolítjuk, pl. egy erős bázissal, így nátriumalkiláttal, különösen kálium-terc-butiláttal végzett hidrolízissel. A szénhidrát-csoport 3’-helyzetében jelenlevő hidroxi-helyettesítőt ezután a korábban 2’-dezoxiribonukleozidok esetében alkalmazott eljárások szerint a 3’-fenoxi-tiokarbonil-észterré alakítjuk át (JACS 10+.932,1981). Ezen eljárás szerint ekvimoláris mennyiségtől kis feleslegig terjedő arányban egy fenil-halotionokarbonátot adunk a kiindulási anyaghoz olyan oldószerben — pl. piridinben —, amely mindkét komponenst oldja. Kismennyiségű acilező katalizátor, pl. dimetilamino-piridin ugyancsak alkalmazható. Az így előállított vegyületet tributil-ón-hidriddel reagáltatjuk 2,2’-azobisz(2-metil-propionitrü) jelenlétében, megfelelő szerves oldószerben, pl. toluolban. A reakció lényegében kb. 30 perc — kb. 12 óra alatt lezajlik, ha a kb. 50 'C — kb. 150 °C tartományba eső hőmérsékleten végezzük. A terméket oly módon különítjük el, hogy a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a keresett terméket a szokásos eljárások szerint kinyerjük. A keresett vegvülethez végül úgy jutunk, hogy a védőcsoportokát egy tömény bázis, pl. nátriumhidroxid vagy valamely más alkálifémhidroxid reagens jelenlétében hidrolizáljuk. A terméket a szokásos módon különítjük el és ismert eljárásokkal tisztítjuk, amilyen pl. az átkristályosítás inert oldószerekből vagy tisztítás szilárd hordozókon — pl. szilika-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
