203363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-2',2'-difluor-nukleozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU203363B gélen vagy alumíniumhidroxidon —, vagy fordított fázisú C18 kromatográfiával, a keresett vegyület kinyerésére. Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben RJ jelentése azido-csoport, ismert eljárásokkal állítjuk elő. Az előbbiekben leírt módon blokkolt 2’-dezoxi-2’,2’-difluor-xilóz 3’-helyzetében levő hidroxi-helyettesítőt trifluor-szulfonil-helyettesítővel blokkoljuk. A kapott köztiterméket ezután egy bázissal, majd egy azid-reagenssel reagálta tjük, és a védőcsoportot eltávolítjuk. Ez a reakció a 2. reakcióvázlattal írható le; e képletekben Rz jelentése az előbbiekben meghatározott és R1 jelentése egy jó kilépő csoport, mint halogénatom, különösen klóratom. Egy blokkolt 2’-dezoxi-2’,2’-difluor-nukleozid és a trifluor-szulfonü-reagens reakcióját a szokásos blokkolási körülmények között hajtjuk végre. A kitüntetett trifluorszulfonü-reagens egy halogén-helyettesítőt tartalmaz; különösen kitüntetett a trifluor-szulfonüklorid. Általában ezt a reagenst feleslegben véve reagáltatjuk a kiindulási anyag oldatával, amelyet közös szerves oldószerükkel készítettünk el. Ez a reakció kb. 12-24 óra alatt megy végbe; általában 20 °C — kb. 100 bC között végezzük a reakciót. A keresett terméket kívánt esetben a szokásos módon különítjük el. Az így előállított 3’-trifluor-szulfonil-oxi-származékot azután ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben vett azid-reagenssel reagáltatjuk, a megfelelő 3’-azido-származék előállítására. Jellegzetes azid-reagens pl. a trimetil-szilil-azid, valamint az alkálifém-azidok, így a lítiumazid, nátriumazid vagy a káliumazid. A reakciót megfelelő oldószerben végezzük vízmentes körülmények között, a kb. 100 °C—kb. (-100 °C) hőmérséklet-tartományban. A megfelelő oldószerek közé tartozik bármely aprotikus oldószer, mimellett előnyben részesítjük az N,N-dimetü-formamid alkalmazását. A keresett vegyületet előnyösen védőcsoport-mentesít jük — a szokásos hidrolízis-körülményeket alkalmazva, savban vagy bázisban —, vagy a szokásos katalitikus hidrogénezés körülményei között a 3’-aminoszármazékká alakítjuk és ebből eltávolítjuk a védőcsoportokat. Az előbbi (II) általános képletnek megfelelő, találmány szerinti köztitermékek a szakember számára jól ismert eljárásokkal vagy azokkal analóg eljárásokkal — amint erre az előzőekben rámutattunk — állíthatók elő. Azokat a köztitermékeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a 4 526 988 és a 4 692 434 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (szabadalmas: Hertel) ismertetett eljárás szerint D-gliceraldehid-ketonidot reagáltatunk egy 1-4 szénatomos alkil-brómdifluoracetáttal; így egy 3-dioxolanil-2,2-difluor-3-hidroxi-propionsav-alkilésztert kapunk. Azokat a találmány szerinti köztitermékeket, amelyekben R3 hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy a 3-dioxolanü-2,2-difluor-3-hidroxi-propionsav-alkilésztert egy fenü-halotionokarbonáttal reagáltatjuk. így a megfelelő köztiterméket kapjuk, amelyet tributil-ón-hidriddel és azo-bisz(metüpropionitrillel) kezelünk. A kapott 3-dioxolanil-5 2,2-difluoré-propionsav-alkilésztert nagyon enyhe körülmények között hidrolizáljuk; ekkor a szénhidrát lakton-alakját kapjuk. Azokat a találmány szerinti köztitermékeket, amelyekben R3 jelentése azidocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy, az előbbiek szerint előállított 3-dioxolanil-2,2-difluor-3-hidroxi-propionsav-alkilésztert egy jó kilépő csoportot tartalmazó trifluor-szulfohalogeniddel vagy más trifluor-szulfonüoxi-származék előállítására, amelyet átalakítunk az aziddá. Az azido-származékot vagy ciklizálhat juk a laktonná (ez a származék a továbbiakban katalitikusán aminná hidrogénezhető), vagy átalakítható az aminná, amelyet laktonná ciklizálunk. Azok a körülmények, amelyek között az előbbiekben említett propionátot előállítjuk, megegyeznek a már említettekkel. A laktont a propionát-származék hidrolízisével állítjuk elő. A hidrolízises lépés megfelelő vezetésével lehasítható a ketonidfunkció és szintén lehasad az észter-csoport; így egy lépésben kapjuk a laktont. A hidrolízishez reagensként előnyösen egy enyhén savas ioncserélő gyantát alkalmazunk; ezek közül a legelőnyösebb a Dowex 50W-X12 (Dow Chemical Co.). Az eljárás végrehajtható más enyhe hidrolitikus reagensekkel is, bár lehetséges, hogy nagyobb mennyiségű melléktermék keletkezik. A hidrolízishez felhasználható pl. vizes ecetsav vagy más, viszonylag erős sav, pl. propionsav, hangyasav, klórecetsav, oxálsav stb. A lakton hidroxiesoportjait védőcsoporttal kell ellátni, mielőtt a keto-oxigént redukálnánk. A szokásos reakciókörülményeket alkalmazzuk, a védőcsoportok természetétől függően, amelyeket tetszés szerint választhatunk meg. A terc-butü-dimetil-szilil-csoport pl. legegyszerűbben trifluormetánszulfonát alakban vihető be és a védőcsoport bevitelére irányuló reakciót egy bázis—pl. lutidin, piridin stb. — jelenlétében hajtjuk végre. Acil-védőcsoportokat — amilyen pl. az acetil-, benzoil- stb. csoport — úgy viszünk be, hogy a laktont egy acilezőszerrel, pl. egy acilkloriddal, acilbromiddal, cianiddal vagy aziddal vagy egy megfelelő anhidriddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen bázisos oldószerben, pl. piridinben, kinolinben vagy izokinolinben vagy egy tercier amin oldószerben, pl. trietilaminban, tributilaminban, metil-piperidinben vagy hasonló oldószerben hajtjuk végre. A reakciót végezhetjük közömbös oldószerben is, amelyhez egy savmegkötőszert, pl. egy tercier amint adtunk. A reakcióban kívánt esetben acilező katalizátorokat, pl. 4-dimetilamino-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint is alkalmazhatunk. Azokat az acilezési reakciókat, amelyekkel védőcsoportokat viszünk fel a hidroxiesoportokra, mérsékelt hőmérsékleteken — a (-25 °C) — 100 °C tartományban — végezzük el. Az ilyen acilezés történhet a megfelelő karbonsavak savval katalizált reagáltatásával is, közömbös szerves oldószerben. Savas katalizátorként kénsavat, polifoszforsavat, metánszulfonsavat stb. alkalmazunk. Az acil-védőcsoportok bevihetők oly módon is, hogy a megfelelő sav aktív észterét képezzük; ilyen észtereket ismert reagensekkel, pl. diciklohexil-karbodiimiddel, acil-imidazolokkal, nitro-fenolokkal, pentaklór-fenollal, N-hidrox-szukcinimiddel vagy 1-hidroxi-benzotriazollal állítunk elő. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
