203359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új foszfo-vegyületek, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203359B 7 további adatok a találmány szerinti eljárásokban: A (ül) általános képletű kiindulási anyagokban jelenlevő hidroxilcsoportok, karboxil-, amino-vág)' l-j6 szénatomos alkil-amino-csoportok, melyek az R1 csoportban előfordulhatnak, a szokásos védőcsoportokkal védettek lehetnek. A szomszédos hidroxilcsoportok egy telített, 3-6 szénatomos ketonnal végzett ketálozással védhetők. Védőcsoportokként olyan csoportok említendők, melyk hidrolízissel vagy hidrogénezéssei könnyen, és a reakció során vagy utána hasíthatok. Amennyiben ezeket a védőcsoportokat nem az eljárás során hasítjuk, a hasítást a reakció lejátszódása után végezzük. A kiindulási anyagok már előállítási eljárásuk következtében gyakran tartalmaznak ilyen jellegű védőcsoportokat. Ilyen megfelelő védőcsoportokként például a szolvolitikus úton könnyen hasítható acilcsoportok vagy a hidrogénezéssei hasítható csoportok említhetők. Aszolvolitikus úton hasítható védőcsoportok hasítását például híg savakkal (például ecetsawai, perklórsawal, sósavval, kénsavval, hangyasavval, trifluor-ecetsawal), vagy bázikus anyagok segítségével (például kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal, vizes alkálikus oldatokkal, alkoholos alkálikus oldatokkal, ammóniával), -50 °C és 150 °C, főként 0 'C és 100 °C közötti hőmérsékleten történő elszappanosítással végezhetjük. A hidrogénezéssei hasítható csoportok, például az aril-alkil-csoportok (benzilcsoport) vagy hidroxi-karbonil-csoportok (karbobenzoxicsoport) hasítását célszerűen a szokásos hidrogénező katalizátorok (nemesfém-katalizátorok), főként palládium katalizátorok vagy akár platina katalizátorok (platinaoxid), vagy Raneynikkel jelenlétében egy oldó- vagy szuszpendálószerben, adott esetben emelt nyomáson (például 1- 50 bar), 20-150 “C-on, főként 30-100 °C-on, előnyösen 40-80 'C-on történő katalitikus hidrogénezéssei végezhetjük. Az ilyen jellegű védőcsoportok hasításánál a következő oldó- illetve szuszpendálószerek jönnek számításba: víz, rövidszénláncű alifás alkoholok, ciklusos éterek, például a dioxán vagy a tetrahidrofurán, alifás éterek, halogén-szénhidrogének, dimetil-formamid és más hasonlók, valamint az említett oldó- illetve szuszpendálószerek elegyei. Hidrogénezéssei hasítható védőcsoportokként a következők említendők: benzilcsoport, a-fenil-etil-csoport, a benzolgyűrűben szubsztituált benzilcsoportok (pbróm-vagy p-nitro-benzil-csopor t), karbo-benzoxicsoport, karbo-benzotio-csoport, terc-butiloxi-karbonil-csoport. Hidrolízissel hasítható csoportokként a következők említhetők: trifluor-acetil-csoport, ftalilcsoport, tritilcsoport, p-toluol-szulfonilcsoport, terc-butiloxi-karbonil-csoport, terc-butilcsoport, dimetil-metilén-csoport és más hasonlók, valamint rövidszénláncű alkanoilcsoportok, például az acetil csoport, formilcsoport, terc-butil-karboxi-csoport és más hasonlók. Védőcsoportokként főként a peptid-szintéziseknél szokásos védőcsoportok, és hasítási eljárásokként az ott említett eljárások jönnek számításba. Többek között ezekhez az eljárásokhoz is Jesse P. Greenstein és Milton Winitz „Chemistry of Amino Acids” (New York, 1961, John Wiley and Sons) című könyvének másod ik kötete 883. oldalától kezdődően találhatók utasítások. Ugyancsak számításba jönnek a rövidszénláncű karboxilcsoportok. A (II) és (ni) általános képletű vegyületek reakcióját 0-200 jC-on, előnyösen 20-150 'C-on, vagy akár 50-100 “C-on, oldó- illetve szuszpendálószerben végezzük. Ilyen jellegű szerekként a következők jönnek számításba: aromás szénhidrogének, például pentán, hexán, heptán, benzol, mezitilén, toluol, xilol; rövidszénláncű alifás ketonok, például az aceton vagy a metil-etil-keton; halogénezett szénhidrogének, például a kloroform, triklóretilén, szén-tetraklorid, klór-benzol vagy a metilén-klorid; ciklusos éterek, például a tetrahidro-furán és dioxán; rövidszénláncú alifás, nem ciklusos éterek (dietil-éter, diizopropil-éter); rövidszénláncű alifás alkoholok (1 —ó szénatomosak), például a metanol, etanol, izopropanol, amilalkohol, butanol, terc-butanol; amidok és 1-4 szénatomos alifás karbonsavak N-alkilszubsztituált amidjai (dimetil-formamid, dimetilacetamid); 1-6 szénatomos dialkil-szulfonok (dimetil-szulfon, tetrarnetil-szulfon); 1-6 szénatomos dialkil-szulfoxidok (dimetil-szulfoxid), valamint egyéb aprotikus szerek, például az N-metil-pirrolidon, tetrametil-karbamid, hexametil-foszforsavtriamid vagy az acetonitril. A fent említett oldószerekben előforduló egyes alkilcsoportok például 1-6, főként 1-4 szénatomot tartalmaznak. Reakcióközegként ezeknek a szereknek egymással, valamint vízzel alkotott elegyei is számításba jönnek. Amennyiben oldó- illetve diszpergálószert alkalmazunk, gyakran e reakcióközeg visszafolyási hőmérsékleténél dolgozunk. Ezt az eljárást célszerűen bázikus anyagok jelenlétében hajtjuk végre. Ilyen bázikus anyagok például a tercier aminok (trietil-amin), piperidin, piridin, alkáli-karbonátok (kálium-karbonát, nátrium-karbonát), alkáli-acetátok, alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok. Amennyiben olyan (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk, ahol R1 (vagy ha X NR2 csoportot jelent, R2 is) hidroxil- vagy aminocsoportot tartalmaz azon a szénatomján, mely az X csoporttal kapcsolódó szénatommal szomszédos, ezek a csoportok a (II) általános képletű vegyület második klóratomjával gyűrűzárás közben reagálnak. A gyűrűzárási reakciót 60-80 'C-ra történő melegítéssel ehetjük teljessé. Ennek a gyűrűnek a hasítását szervetlen vagy szerves savval, alkálikus szerekkel vagy adott eset3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
