203359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új foszfo-vegyületek, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203359B ben csak víz hozzáadásával történő kezeléssel, 10 °C és 100 °C, előnyösen 15 °C és 80 °C, főként 30 C és 60 "C közötti hőmérsékleten végezzük. Savakként ebben az esetben például a következők jönnek számításba: hangyasav, ecetsav, trifluorecetsav, perklórsav, ásványi savak (sósav, kénsav, foszforsav). A gyűrű felnyitását célszerűen a keletkezett reakcióelegyben végezzük. A savakat célszerűen hígított formában alkalmazzuk, például a híg vizes savakat 0,1-2 N töménységben használjuk. Alkálikus szerekként például a következők jönnek számításba: a nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy ammónia 0,1-1 mólos oldatai. Abban az esetben, ha a gyűrűképződés során olyan gyűrűk keletkeznek, amelyek két foszfor-oxigén kötést tartalmaznak, a gyűrű hasítását csak vízzel végezzük; abban az esetben, ha a keletkezett gyűrű egy foszfor-nitrogén és egy foszfor-oxigén kötést tartalmaz, a foszfor-nitrogén kötés hasítása savakkal kezelve előnyös, míg a foszfor-oxigén kötés hasítását alkálikus kezeléssel végezzük. Azokban az esetekben, ha egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltaíunk és a (II) általános képletű vegyület két klóratom 2 mól (III) általános képletű vegyülettel reagál (ez azt jelenti, hogy a foszforsav-diklorid második klóratomjával az R vagy R2 funkciós csoport nem képez gyűrűt), egy benzilalkohollal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkanollal vagy egy, előnyösen egyszeresen telítetlen alifás, 2-6 szénatoinos alkohollal (főként 3-6 szénatomos alkohollal, melyben a kettőskötés a hídroxilcsoporthoz képest ß-helyzetben áll, például allil-alkohollal) történő utólagos kezelés szükséges. Előnyösen metanolt használunk. Ezt a kezelést 10 °C és 100 ”C, előnyösen 15 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, és általában szintén a keletkezett reakcióelegyet használva végezzük. az alkohol mennyisége például 1 és 50 mól között mozoghat, 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva. Ezt a reakciót célszerűen bázikus anyagok, például 1-6 szénatomos alkil-aminok, főként 1-6 szénatomos tercier alkil-aminok (trietil-amin, tripropil-amin, piridin) jelenlétében végezzük. Ennél az alkoholokkal végzett reakciónál olyan (I) általános képletű vegyületek keletkeznek, melyekben a foszforsav-rész szabad hidroxilcsoportja a megfelelő alkoxicsoporttal, benziloxicsoporttal illetve alkenoxicsoporttal helyettesített. Ezeknek az alkoholcsoportoknak a reakciót követő hasítását például alkáli-bromidokkal, alkáli-jodidokkal, rövidszénláncú alkil-magnézium-halogenidekkel, vagy primer, szekunder vagy tercier aminokkal, főként megf elelő rövidszénláncú alkil-aminokkal (trimetil-amin) végezzük. Alkáli-bromidokként illetve alkáli-jodidokként például a következők jönnek számításba: lítium-bromid, nátrium-bromid, lítium-jodid, nátrium-jodid. Rövidszénláncú alkil-magnézium-halogenidekként a következők említendők: metil-magnézium-jodid, metil-magnézium-brorind (ebben az esetben oldószerként rövidszénláncú alifás étereket, például dimetilétert) használunk. Ezt a kezelést 20 ”C és 200 °C, előnyösen 50 °C és 150 °C, főként 50 ”C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük úgy, hogy az addig keletkezett reakcióter-9 inéke az oldószer eltávolítása után egy inert oldószerben oldjuk. Ilyen inert oldószerekként a következők jönnek számításba: telített, alifás 3-8 szénatomos ketonok (etil-metil-keton, dietü-keton, aceton), ciklusos éterek, nem ciklusos rövidszénláncú alifás éterek (például dietil-éter). 1 mól reagáltatott (II) általános képletű vegyületre számítva általában 1,5-3, előnyösen 2 mól előbbiekben említett hasítószert használunk. A keletkezett terméket (például az olyan vegyületeket, melyekben R1 halogén-ajkil-csoportot jelent) ammóniával vagy egy NR3R4R5 általános képletű aminnal 10 °C és 200 °C, előnyösen 20 °C és 180 °C, főként 40 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, oldószer jelenlétében vagy anélkül reagáltatjuk. Abban az esetben, ha oldó- illetve szuszpendálószereket használunk, ilyenekként a következők jönnek számításba: rövidszénláncú alifás, 1-4 szénatomos alkoholok, halogén-szénhidrogének (kloroform, szén-tetraklorid), valammt olyan szerek, melyeket a (TI) és (ül) általános képletű vegyületek reakciójánál már említettünk. Ezt az aminálási reakciót célszerűen bázisos anyag jelenlétében végezzük. Bázisos anyagokként a következők jönnek számításba: alkáli-hidroxidok, alkáli-karbonátok, tercier aminok. Az R1 csoportokban levő aminocsoportok alkilezését 0 °C és 200 °C, előnyösen 20 °C és 150 CC, főként 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az alkilezés történhet például r’Hal, ArS020R’ és S02(0R’3)2 általános képletű vegyületekkel, ahol Hal egy halogénatom (főként klór-, bróm- vagy jódatom.és Ar egy aromás csoport (például egy, adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztiluált fenil-vagynaftilcsoport),és R’ eg>' 1 "6 szénatomos alkilcsoport. Ilyen megfelelő vegyületek például a p-toluolszulfonsav-(l-6 szénatomos)-alkü-észterek, az 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-szulfátok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-halogenidek. Az alkilezési reakciót adott esetben szokásos savkötőszerek, például alkálihidroxidok, alkálikarbonátok, alkáli-hidrogén-karbonátok, alkáliföldfém-karbonátok, alkáliacetátok, tercier aminok (például trialkil-aminok, például trietil-amin), piridin vagy akár alkálihidridek hozzáadása közben, inert oldó- vagy szuszpendálószerben végezzük. Oldó- vagy diszergálószerekként a következők jönnek számításba: aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol, xilol; alifás ketonok, például az aceton, metil-etil-keton; halogénezett szénhidrogének, például a kloroform, szén-tetraklorid, klór-benzol, metilén-klorid; alifás éterek, például a butil-éter; ciklusos éterek, például a tetrahidro-furán; dioxán; szulfoxidok, például a dimetil-szulfoxid; tercier savamidok, például a dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, hexametilfoszforsav-triamid; alifás alkoholok, például a metanol, etanol, izopropanoi, amil-alkohol, terc-butanol; cikloalifás szénhidrogének, például a ciklohexán és más hasonlók. Alkalmazhatjuk az említett oldószerek vizes elegyeit is. Gyakran az említett oldószer illetve diszpergálószer visszafolyási hőmérsékleténél dolgozunk. Ugyancsak gyakran alkalmazzuk az alkilező reakciókomponenst feleslegben. Végez10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
