203358. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív borán-komplexek előállítására
HU203358B 1 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlett! optikailag aktív borán-komplexek előállítására, ahol _-R jelentése metilcsoport és R jelentése naftilcsoport vagy fenoxicsoporttal egyszeresen vagy 5 1 -4 szénatomos alkil- és/vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenücsoport, vagy- R2 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport és R1 jelentése naftilcsoport vagy adott esetben fenoxi- 10 csoporttal egyszeresen vagy 1-4 szénatomos alkilés/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsiporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, és * aszimmetrikus szénatomot jelöl. A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) ál- 15 talános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű optikailag aktív amino-alkohol - ahol R1 ésR2 és * jelentése a fenti - savaddíciós sóját egy alkálifém-bór-hidriddel reagáltatunk, és a terméket hidrolizáljuk, vagy egy (II) álta- 20 lános képletű vegyületet boránnal reagál tatunk. A (II) általános képletű optikailag aktív aminoalkohol estén R1 jelentése naftilcsoport vagy fenoxicsoporttal egyszeresen vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi- 25 csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, és R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport. (II) általános képletű optikailag aktív amino-alkoholok például 2-amino-l-(2,5-dimetil-fenil)-l- 30 propanol, 2-amino-1 -(2-metoxi-fenil)-1 -propanol, 2-amino-l-(2,5-dimetoxi-fenil)-l -propanol, 2- amino-1 -(2,5-dietoxi-fenil)-1 -propanol, 2-amino- 1 -(2-etoxi-fenil)-1 -propanol, 2-amino-1 -(2-metoxi-5-metil-fenil)-l-propanol, 2-amino-l-(l-naftil)- 35 1 -propanol, 2-amino-1 -(2-fenoxi-fenil)-1 -propanol. A (II) általános képletű optikailag aktív aminoalkoholokat aktív amino-alkohol izomerek racém elegyének optikai rezolválásával lehet előállítani. 40 Az aktív amino-alkoholok racém izomerelegye előállítható például a W.H.Harting és munkatársai által JAm.Chem.Soc. 53 4149-4160 (1931) helyen ismertetett módon. A (II) általános képletű optikailag aktív amino- 45 alkoholok savval alkotott sója lehet például ásványi savval képzett só (például hidroklorid, szulfát, nitrát, foszfát), karbonsavval alkotott só (például acetát), szerves szulfonát (például p-toluol-szulfonát), stb. Ezeket a sókat közvetlenül a felhasználás előtt, 50 vagy in situ a reakcióelegyben, az optikailag aktív amino-alkoholból és a savból állíthatjuk elő. Az említett alkálifém-bór-hidrid lehet például nátrium-bór-hidrid, kálium-bór-hidrid, lítium-bórhidrid. 55 A találmány szerinti eljárásban az alkálifémbór-hidrid mólaránya az optikailag aktív amino-alkoholra vonatkoztatva 0,7:1 - 2:1, előnyösen 0,7: lés 1,3:1 között van. A találmány szerinti eljárásban bármely olyan 60 oldószert használhatunk, amely nem vesz részt a reakcióban. Ilyen lehet például aromás szénhidrogén (például benzol, toluol, xilol, ldór-benzol), halogénezett szénhidrogén (például metilén-klorid, 1,2- diklór-etén, kloroform, szén-tetraklorid), vagy ezek 65 elegye. A fém-bór-hidrid oldására használhatunk például dimetü-szulfoxidot, diglimet, dimetü-formamidot, l,3-dimetü-2-imidazolidinont vagy ezek elegyét. A reakciót -40 "C és +50 "C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót általában inert gázatmoszférában, például nitrogénben vagy argonban hajtjuk végre. A reakció befejezése után a kívánt vegyületet úgy nyerjük ki, hogy a reakcióelegyhez vizet adva hidrolízist végzünk. A vize hidrolízis lehet semleges vagy bázikus hidrolízis, üyenkor vizes nátrium-hidroxidot alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet ebben a lépésben 0 és 60 °C, előnyösen 0 és 30 “C közötti. Az előbb említett módszer mellett a kívánt vegyületet T. Mancilla és munkatársai módszerével is kinyerhetjük /Tetrahedron Letters, 23, 1561 (1980)/, amelynek során borán-szulfü-komplexet alkalmazunk. A kívánt vegyületet üyenkor szokásos módszerrel, például oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy a (II) általános képletű aminoalkoholokat boránnal reagáltatjuk -40 és +50 ‘C közötti hőmérsékleten, inert gázatmoszférában, 0,5 és 24 óra közötti időtartamig. Az eljárásban a boránt és az aminoalkoholt 0,5:1 és 2:1 közötti mólarányban alkalmazzuk, Az így előállított borán-komplexet prokirális ketonok redukciójára használjuk. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa Nitrogén-atmoszférában 0,653 g (-)-2-amino-l(2-metoxi-fenil)-l-propanol-hidrokloridot ([a]D: - 35,0°; c -1,0, víz; optikai tisztaság 91,0%) szuszpendálunk 7,5 ml 1,2-diklór-etánban. Miután a szuszpenziót -20 °C-ra hütöttük, 0,103 g nátrium-bórhidrid 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 2 óra alatt szobahőmérsékletre emeljük, majd az elegyet 2,5 n vizes nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. A szerves fázist vízzel mossuk, és oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, n-hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva. így 0,29 g kristályos terméket kamunk. BNMR (standard: BF3.OET2) ö: -20,5 ppm. O.p.: 108,5-110 °C (bomlik). [ű]d: -49,5° (c -1,1, CHCI3). 2-8. példa Az 1. példa szerinti eljárással, a (-)-2-amino-(2- metoxi-fenil)-l-propanol-hidroklorid helyett a következőkben felsorolt vegyületet használva, az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő: (-)-2-amino-1 -(2,5-dimetoxi-fenil)-l -propanol -hidroklorid ([a]o: 27,9°, c - 1,0; H2O; optikai tisztaság: 97,8%), (”)-2-amino-1 -(2,5-dietoxi-fenil)-l -propanolhidroklorid ([oí]d: +29,1“, c -1,0; H2O; optikai tisztaság: 99% vagy nagyobb), (+)-2-amino-1 -(2-etoxi-fenil)-1 -propanol-hidroklorid ([ű]d: +42,6“, c - 1,0; optikai tisztaság: 94,2%), I t 2
