203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 -l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A 85. példa C lépése szerinti eljárást követtük, kiindulási anyagként az A lépésben kapott terméket alkalmaztuk. Az oldószert etanollal azeotrop desztillációban távolítottuk el. A maradékot metanollal dörzsöltük el, leszűrtük és megszárítottuk, így a cím szerinti terméket kaptuk. NMR-spektrum (DMSO) 6,85 ppm: tiazol Hs, 8,13-8,23 ppm: aromás NO2 orto-helyzetében lévő hidrogén, 7.07- 7,17 ppm: aromás NH orto-helyzetében lévő hidrogén. 88. példa 7-[2-(2-amino-iiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(etoxi-karbonil)-etén-l-il]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-acetát szín, cisz, racém) előállítása A lépés: (1,1 -dimetil)-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -metoxi-imino-acetamido]-3-[(etoxi-karbonil)-etén-l-il]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2--karboxilát előállítása 142 mg (l,l-dimetil)-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol- 4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-formil-8-oxo-1 - -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot és 139 mg karbetoxi- metilén-trifenil-foszforánt 4 cm3 metilén-kloridban oldottunk fel. 48 órás keverés után az oldószert lehajtottuk, és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, eluensként metilén-kloridyetilacetát 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 86 mg cím szerinti terméket kaptunk. B lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(etoxi-karbonil)-etán-l-il]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása A 84. példa B lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként a fentiekben kapott terméket alkalmazva a cím szerinti terméket kaptuk. NMR-spektrum (DMSO) 6,88 ppm: tiazol Hs-je, 6.07- 6,24 ppm: etilén H a CO2 a-jánál, 7,74-7,92 ppm: etilén H a CO2 P-jánál, 1,67-1,24—1,32 ppm: A > etoxi H-ja. 4,04-4,12-4,21-4,28 ppm, J 89. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-oxo-l-butén-l-il)-8-oxo-l-aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A 88. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként trifenil- foszforanilidén-2-propanont alkalmazva, a trifluor-acetát- száramzékot kaptuk, melyet vízben oldottunk fel nátrium- (hidrogén-karbonát) feleslegének jelenlétében. Az oldatot leszűrtük, a szűrletet 2 csepp hangyasavval megsavanyítottuk 15 perc elteltével a kapott kristályokat leszűrtük, vízzel átöblítettük, éterrel öblítettük és a cím szerinti terméket kaptuk. NMR-spektrum (DMSO) 6,83 ppm: tiazol Hs-je, 6,32-6,48 ppm: a 0=0 a-helyzetében lévő etilén H 7,63-7,90 ppm: a C-0 ß-helyzetöben lévő etilén H 90. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-ciano-etén-l-il)-8-oxo-l-aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav -(szín, cisz, racém) előállítása A 88. példa szerinti módon eljárva, kiindulási anyagként ciano-metilén-trifenil-foszforánt alkalmazva, a cím szerinti terméket kaptuk. NMR-spektrum (DMSO) 6,88 ppm: tiazol Hs-je, 5,81-5,94 ppm: CN a-helyzetében lévő etilén H-je, 7,24—7,38 ppm: CN ß-helyzeteben lévő etilén H-je. 91. példa 7-[2-/2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido)-3-[(4-nitro-fenil-metil)-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: para-nitro-benzil-diszulfid 1,0 g p-nitro-benzil-merkaptánt 30 cm3 metilén-kloridban oldottunk, majd 0,83 cm3 trietil-amint és 750mg jódot adtunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 25 °C- on tartottuk, és 10 percig kevertük a reakcióelegyet. Miután az elegyet 1 n sósavoldattal mostuk, a szerves fázist megszárítottuk és az oldószert ledeszilláltuk. 20 cm3 étert adtunk a maradékhoz és 10 perces keverés, a termék elválasztása és szárítása után 839 mg cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 126 °C. B lépés: l,l-dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-[(4-nitro-fenil)-metil-tio]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása A fentiekben kapott diszulfid 925 mg-ját 10 cm3 metilén- kloridban szuszpendáltuk, majd cseppenként erős keverés közben 1,75 mmól klórt, melyet 2,5 cm3 metilén-kloridban oldottunk, adtunk hozzá. 10 perces keverés után a reakcióelegyet cseppenként 5 cm3 metilén-kloridban oldott 1,12 g t-butil-diazo-piruváthoz adtuk. Párhuzamosan ezt az oldatot 0,77 cm3, 4 cm3 metilén-kloridban oldott trietil-aminhoz adtuk, és 10 cm3 metilén-kloridban oldott 1,23 g 4- merkapto-metil-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-iI)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-l-azetidinnel szuszpendáltuk. Az egészet 30 percig kevertük, ezután 0,1 n sósavval mostuk, majd nátrium- hidrogén-karbonát oldattal mostuk, megszárítottuk és szárazra pároltuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatografáltuk, eluensként metilénklorid és aceton 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmaz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 45
