203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 tűk. így 960 mg cím szerinti terméket kaptunk, mely diasztereomerek keverékének bizonyult. C lépés: l,l-dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-[(4-nitro-fenil)-metil-tio] -8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karaboxilát előállítása Az 1. példa D lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként a fenti terméket alkalmazva, a cím szerinti terméket kaptuk. D lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(4-nitro-fenil)-metil-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A fentiekben kapott termék 200 mg-ját 50 °C hőmérsékletre melegítettük, miután 4 cm3 66 %-os hangyasavban oldottuk, és 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartottuk. Ezután az oldatot lehütöttük, leszűrtük és az oldhatatlan anyagot 66 %-os hangyasavval mostuk. A szűrletet csökkentett nyomáson 40 “C hőmérsékleten bepároltuk. A maradékot 10 cm3 acetonitrillel és 5 cm3 metanollal vettük fel. Az oldószerek lepárlása után 5 cm3 metilén-kloridot és 1 cm3 metanolt adtunk a maradékhoz és 16 óráig kevertük az elegyet. Szűrés és szárítás után 103 mg cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 185-190 °C (bomlik). NMR-spektrum (DMSO) 6,82 ppm: tiazol Hs-je 8,15-8,24 ppm: NO2 orto-helyzetében lévő H, 7,54-7,63 ppm: NO2 meta-helyzetében lévő H. 92. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav {szín, cisz, racém) előállítása A lépés: 5-metil-l,3,4-tiadiazol-4-il-diszulfid előállítása 6,61 g 5-metil-4-merkapto-l,3,4-tiadiazolt 26 cm3 2 n nátrium-hidroxidban oldunk, az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd erős keverés közben 6,28 g 15 cm3 vízben oldott ammónium-perszulfátot adunk hozzá cseppenként. Szobahőmérsékleten való 30 perces keverés után a kicsapódott terméket metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk át, így 5,5 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 115 °C. B lépés: 1,1 -dímetil-etil-3-klór-2-hidroxi-3-(5-metil-1,3,4- -tiadiazol-2-il)-tio-propenoát és 1,l-dimetil-etil-3-klór-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-2-oxo-propanoát előállítása 1,34 g N-klór-szukcinimidet 10 “C hőmérsékletre hűtünk, miután 25 cm3 benzolban oldottuk, és 10 perc alatt a fentiekben kapott termék 1,32 g-ját adjuk hozzá. 7 °C hőmérsékleten 15 percig való keverés után 1,72 g t-butil-diazopiruvátot, melyet 5 cm3 metilén-kloridban oldottunk, adunk hozzá, 10 perc alatt, 7-8 °C hőmérsékleten. Engedjük, hogy a hőmérséklet a szobahőmérsékletig emelkedjen, ez körülbelül 1 órát vesz igénybe, ezután az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterrel vesszük fel, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilénklorid és aceton 8,7:1,3 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 820 mg cím szerinti terméket kapunk, a két tautomer keverékének formájában. C lépés: 1.1- dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido] -2-hidroxi-3 - [(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása A fentiekben kapott termék 493 mg-ját 685 mg 4- merkapto-metil-3-[2-(tritil-amino-tiazol-4-il)-2- metoxi-imino-acetamido]-2-oxo-l-azetidin (szín, cisz, racém) és 0,26 cm3 trietil-amint szobahőmérsékleten keverünk 2 órán keresztül 10 cm3 metilén-kloridban. Szűrés után az oldatot 4 cm3 1 n sósavval mossuk, majd 4 cm3 nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluensként metilén-klorid és aceton 8,5:1,5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 664 mg cím szerinti terméket kapunk a sztereoizomerek keverékének formájában. D lépés: 1.1- dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3 - [(5-metil-1,3,4- -tiadiazol-2-il)-tio]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása Az 1. példa D lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 895 mg C lépésben kapott terméket alkalmazva, 234 mg cím szerinti terméket kapunk. E lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-8- -oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]-okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A C lépésben kapott termék 192 mg-ját 4 cm3 66 %-os vizes hangyasavoldatban oldjuk és az oldatot 3 óra 50 percen keresztül 50 'C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés és szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 50 °C hőmérsékleten 30 percig szárítjuk, majd 5 cm3 metanolt adunk hozzá, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Elválasztás és metanollal való átöblítés után, majd csökkentett nyomáson 50 °C-on történő szárítás után 94 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR-spekrum (DMSO) 6,81 ppm: tiazol Hs-je, 2,72 ppm: 5-metil-tiadiazol hidrogénje. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 46
