203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 infl.: 270 nm £1: 151 infl.: 295 nm £1: 75 e-6000 2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 252 nm £1: 230 e=18 600 max.: 274 nm £1: 194 e=15 700 infl.: 288 nm £1: 170 e=13 700 infl.: 300 nm £1: 124 B lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása A 20. példa B lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 1,5 g fentiekben kapott terméket alkalmazva 580 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 200- 202 aC (bomlás közben) UV-spektrum: 1. etanolban: infl.: 235 nm £1: 410 infl.: 273 nm £1: 190 max.: 310 nm £1: 216 2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 281-282 nm £1: 266 max.: 292 nm £1: 274 infl.: 304 nm £1: 255 infl.: 320 nm £1: 191 C lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása A fentiekben kapott termék 200 mg-ját 5 cm3 66 %-os hangyasavban oldjuk, 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson és kevesebb, mint 30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot acetonitril és metanol elegyében oldjuk fel, az oldószert lehasítjuk és így 110 mg cím szerinti terméket kapunk éterből való átkristályosítás után. Rf: 0,42 (futtatószer: diklór-etán/metanol 9:1 térfogatarányú elegye). D lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-tio)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav (szín, racém) előállítása 0,8 cm3 trifluor-ecetsav és 0,2 cm3 metilén-klorid elegyét -20 °C-ra hűtjük. 168 mg, az előzőekben kapott terméket adunk hozzá -20 °C-on, majd az oldatot egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten, majd további 1 órán keresztül 0 °C-on keverjük. Az oldószereket 0 °C-on nitrogénárammal lehajtjuk. 5 cm3 izopropilétert adunk hozzá keverés közben szobahőmérsékleten 10 perc alatt, majd a kívánt termék trifluor-acetát sóját elválasztjuk és 1 cm3 etanolban oldjuk. Etil-acetátot és 3 csepp piridint adunk hozzá és a termék kikristályosodik. Ezt a nyersterméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és metanol 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtük és bepároljuk és a terméket néhány csepp metanolt tartalmazó metilén-kloridból kristályosítjuk át. 5,55 mg cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum: 1. etanolban: max.: 304 nm £(: 314 e=15 400 infl.: 221 nm £(: 457 infl.: 231 nm £[: 430 2. etanol/0,1 n HCl-ben infl.: 220 nm £1: 381 e-16 500 infl.: 225 nm £1: 329 max.: 263 nm £t: 336 infl.: 280 nm £!: 223 infl.: 291 nm £1: 308 infl.: 331 nm £1: 258 22. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(etoxikarbonil-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (racém) előállítása A lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3-(etoxikarbonil-metil-tio)-2-hidro-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2- -karboxilát előállítása 1,47 g N-klór-szukcinimidet 6 cm3 szén-tetrakloridban szuszpendálunk inert atmoszférában és 1,2 g etilmerkaptoacetát és 2 cm3 szén-tetraklorid oldatát adjuk hozzá cseppenként, miközben erősen keverjük az oldatot 1 órán keresztül. 10 perc elteltével a kapott etoxi-karbonil-metil-szulfenil-klorid oldatot leszűrjük és cseppenként 1,7 g t-butil-diazopiruvát és 5 cm3 széntetraklorid oldatához adjuk cseppenként. Az oldószereket lepároljuk 10 perces keverés után. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluensként hexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 1,48 g terc-butil-3-klór-3-(etoxi-karbonil-metil-tio)-piruvátot kapunk. Ez utóbbit 10 cm3 metilén-kloridban oldjuk, majd 2,23 g 4-(merkapto-metil)-3-[2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-oxo- 1-azetidin és 0,7 cm3 trietil-amin oldatát adjuk hozzá keverés közben. A keverést 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilénklorid/aceton 8,5:1,5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Éterből való átkristályosítás után 1,55 g cím szerinti teméket kapunk. Op.: 190-195 °C (bomlás közben). UV-spektrum: 1. etanolban: infl.: 265 nm £1: 155 £-12 700 infl.: 271 nm £1: 135 infl.: 293 nm £1: 82 e-6700 2. etanol/0,1 n HCl-ben max.: 280 nm £1: 201 e-16 400 infl.: 290 nm £1: 184 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 25
