203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 B lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3-(etoxi-karbonil-metil-tio)-9-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karboxilát (racém) előállítása A fentiekben kapott tennék 1,55 g-ját 30 cm3 piridinben oldjuk, majd 1,4 g difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá inert atmoszférában, majd az oldatot 30 percig keverjük. További 0,76 g difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá 1 órás keverés közben. Ezután 100 cm3 etil-acetátot vezetünk az oldatba, majd leszűrjük és 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk fel, ezt leszűrjük, először 0,1 n sósavval, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd nátrium-klorid oldattal mossuk. Ezután megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és aceton 10:0,75 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Éterből való átkristályosítás után 675 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 212-214 °C (bomlik). UV-spektrum: 1. etanolban: infl.: 227 nm £1: 407 infl.: 265 nm £1: 195 £-15 600 max.: 306 nm £1: 203 £-16 200 2. etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 285 nm £1: 260 max.: 292 nm £1: 270 £-21 600 infl.: 300 nm £1: 257 infl.: 315 nm £1: 180 £-14 400 C lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(etoxi-karbonil-metil-tio)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (racém) előállítása A B lépésben kapott termék 200 g-ját 4 cm3 66 %-os hangyasavban oldjuk 50 °C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül keverjük. Ezután az oldatot lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot ismételten feloldjuk etanolban, majd az oldószert lehajtjuk. 20 cm3 étert adunk hozzá, az oldatot 30 percig keverjük, majd a kapott nyersterméket elválasztjuk és szilícium-dioxidon kromatografáljuk metilén-klorid és metanol 8:2 térfogatarányú elegyét használva eluensként. Éterből való átkristályosítás után 70 mg cím szerinti terméket kapunk: Op.: >210 °C (bomlik). UV-spektrum: 1. etanolban: max.: 221-222 nm £1: 327 £-16 400 max.: 301 nm £1: 251 £-12 600 2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 225 nm £1: 246 £-12 500 max.: 262 nm £1: 264 £-13 200 infl.: 290 nm £1: 258 infl.: 310 nm £1: 190 £-9800 23. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-{[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-tio}-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav, szín, cisz, racém előállítása A lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-{[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-tio}-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2- -hidroxi-2-karboxilát előállítása A bisz-[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-diszulfidot, melyet kiindulási termékként használtunk a példában, a következő módon állítottuk elő. 1 -metil-1,2-dihidro-(5H)-tetrazol-5-tion nátriumsójának 1,26 g-ját 25 cm3 vízben oldjuk, majd 5 cm3 2 n sósavat adunk hozzá. Ezután 5 perc alatt kis adagokban 2 cm3 30 %-os hidrogén-peroxidot vezetünk az elegybe, majd 1/4 órán keresztül az oldatot 20 és 45 °C hőmérséklet között tartjuk. Miután 0-5 °C közé hűtöttük le az oldatot, a kapott kristályokat leszűrjük és 9 cm3 etanolból kristályosítjuk át. 446 mg kívánt terméket kaptunk, mely 114 °C-on olvad. 437 mg bisz-[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-diszulfidot 7,5 cm3 metilén-kloridban szuszpendálunk, -20 °C-ra hűtjük le a szuszpenziót, majd inert atmoszférában való keverés közben 124 mg klór és 0,975 cm3 szén-tetraklorid oldatát adjuk hozzá. Ezután engedjük, hogy a hőmérséklet 0 °C-ra emelkedjen, miközben az elegyet 5 percig 0 °C-on keverjük. Az l-metil-(lH)-tetrazol-5- il-szulfenil-klorid oldatához 595 mg t-butil-diazopiruvát és 5 cm3 metilén-klorid oldatát adjuk 10 perc alatt, majd az oldatot 15 percig 0 °C-on keverjük. Ezután engedjük, hogy a hőmérséklet környezeti hőmérsékletig emelkedjen. A 3-klór-3-[l-metil-(lH)-tetrazol-5-iltio]-piruvátot nem választjuk el, hanem egyben 2,16 g 4-merkapto-metil-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4- il)- 2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-1 -azetidint 0. 61.cm3 trietil-amint és 10 cm3 metilén-kloridot adunk hozzá. 3 órás keverés után az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet 50 cm3 víz és 2 cm3 2 n sósav oldatában mossuk, majd ismét vízzel mossuk és megszárítjuk. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, metilén-klorid és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét használva eluensként. 1,393 g cím szerinti terméket kapunk. Elemanalízis a C38H39N9O6S3 összegképlet alapján (Ms: 813,983) Számított C % - 56,07, H % - 4,83, N % 15,49, S % - 11,82; Talált: C % - 56,1, H % - 5,0, N % - 14,5, S % - 11,8. UV-spektrum: 1. etanolban: infl.: 240 nm infl.: 265 nm infl.: 278 nm infl.: 298 nm 2. etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 270 nm 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 26
