203355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-én-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 355 B 2 IR-spektrum (metilén-klorid): 2955, 1765, 1760, 1720, 1610, 1525, 1460, 1380, 1365, 1350, 1315, 1205, 1180, 1120, 1050, 855, 840 cm1. UV-spektrum (etanolban) Xmu-264 nm (e-10 160). Az 1. példa szerinti D\ lépést alkalmazva: 2-(4- •Klór-3-metil-2-oxo-1-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észter előállítására (K2d\ képletül vegyidet) Az 1. példában leírtak szerint eljárva az előző pontban leírt vegyületből kiindulva nem-kristályos anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet (Di lépés), amely a két diasztereomer keveréke. NMR-spektrum (CD3CN) 5-1,19, 1,21 és 1,32 (3 szignál, 12H), 3,59-3,98 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,50 (s, 0,25 H), 5,70 (s, ~0,75H), 5,94 (d, J-5 Hz, ~0,25H), 6,09 (d, J-5 Hz, ~0,75H), 7,43-7,64 (m, 2H), 8,17 (d, J-9 Hz, 2H). Az 1. példa szerinti Di lépést alkalmazva: 2-terc-butil-6-metil-l-oxapen-2-em-3-karbonsav-p-nitrobenzil-észter(3-terc-butil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo [3.2.0] hept-2-en-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észter) előállítására (K2di képletül vegyidet) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a Di lépésnél nyert termékből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet nem-kristályos szilárd anyag formájában, amely a cisz-transz-izomerek keveréke. IR-spektrum (CH2C12): 2965, 1800, 1715, 1585, 1525, 1345, 1310, 1165, 1140, 1085, 1025, 1015, 935, 850 cm'1. UV-spektrum (dioxán) Xmax-277 nm (e-15 200). E lépés: 3-terc-Butil-6-metil-7-oxo-4-oxa-}-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav Na-sója (K2e képletül vegyidet) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de kiindulási anyagként az előző D2 lépés szerint nyert anyagot alkalmazva nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag (liofilizátum) formájában. UV-spektrum (H20): Xm„«260 nm (e=5800). 'H-NMR-spektrum (D20): 1,24 és 1,27 (2s, 9H), 1,38 (d, J-7,5 Hz), 3,67 (q, J-7,5 Hz, ~0,5H, transz), 3,96 (dq, J-7,5 Hz, J-3 Hz, 0,5H, cisz), 5,55 (s, ~0,5H, transz), 5,80 (d, J-3 Hz, ~0,5 Hz, cisz). 3. Példa 3-terc-Butil-6,6-dimetil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észtere és nátriumsója előállítása (K3 képletű vegyidet) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 4-acetoxi-3,3- dimetil-azetidin-2-onból kiindulva az Ai, B és C lépéseken keresztül 2-(4-terc-butil-tio-3,3-dimetil-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxapentánsav-p-nitro-benzil-észter (K3a képletű vegyület) állítunk elő kristályos szilárd anyag formájában. Op.: 87,5-90,5 °C, metilén-klorid/hexánből való átkristályosítás után a két diasztereomer keveréke. IR-spektrum (metilén-klorid): 2955, 2865, 1765, 1755, 1715, 1610, 1525, 1460, 1390, 1370, 1350, 1315, 1185, 1135, 1105, 995, 850 cm1. UV-spektrum (etanol): ^**-264,5 nm (e-10 930). D lépés: 3-terc-Butil-6,6-dimetil-7-oxo-4-oxa-l--aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro--benzil-észter (K3d képletű vegyidet) 930 mg (2,0 mmól) 2-(4-terc-Butil-tio-3,3-dimetil- 2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitro-benzil-észtert feloldunk 460 ml vízmentes dimetoxi-etánban, majd hozzáadunk 1046 mg (5 mmól) sárga higany(ü)-oxidot és 1358 mg (5 mmól) higany(II)kloridot, és erőteljes keverés közben visszafolyatás mellett 3 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, a sárgás színű oldatot celiten szűrjük, és körülbelül 0,1 térfogatra betöményítjük. Ezután hozzáadunk 500 ml benzolt, 2 napon át 0 *C hőmérsékleten hagyjuk állni, a képződő színtelen csapadékot leszűrjük és a kapott tiszta oldatot 250 ml telített konyhasóoldattal, 250 ml 0,5 mólos foszfát-puffer-oldattal (ph-7) és 250 ml telített konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldatot 50 ml térfogatra betöményítjük, 0 "C hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük az ismételten kiváló csapadék eltávolítására, és az oldatot vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyag sárgás színű, könnyen zavarosodé olaj, amelyet kromatografálunk (25 g Florisil, benzol-ecetsav-etil-észter 7:1), amikor is 560 mg tiszta cím szerinti vegyületet nyerünk, amelynek olvadáspontja metilén- klorid/hexán elegyből való átkristályosítás után 119-120,5 °C. IR-spektrum (metilén-klorid): 2935, 2870, 1797, 1715, 1610, 1585, 1525, 1460, 1350, 1315, 1155, 1140, 1085, 1010, 850 cm1. UV-spektrum (dioxán): Xm«-278 nm (e-14 980). Tömegspektrum (20 eV, 80 °C): 374 M+. A kapott anyag szerkezetét röntgenanalízissel igazoltuk. E lépés: 3-terc-Butil-6,6-dimetil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav Na-sója (K3e képletű vegyidet) Az 1. példában leírt eljárás szerint, de 3-terc-butil-6,6-dimetil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2- -én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag (liofilizátum) formájában. UV-spektrum (H20): Xmix-261 nm. NMR-spektrum (D20): 1,23 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 5,50 (s, 1H). 4. Példa 3-(2-Klór-l,l-dimetil-etil)-6,6-dimetil-7-oxo-4-oxa-l-azjabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav p-nitro-benzil-észtere és nátriumsójának előállítása (K4 képletű vegyidet) A 3. példában leírt eljárás szerint, de 4-acetoxi-3,3- -dimetil-azetidin-2-onból kiindulva, a C lépésben klór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
