203355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-én-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 355 B 2 pivaloil-kloridot alkalmazva, az At, B, C, D lépéseken keresztül nyerjük a (K4a) képletnek megfelelő vegyületet, nem-kristályos szilárd anyag formájában. IR-spektrum (metilén-klorid): 2930, 2875, 1803, 1710, 1590, 1525, 1460, 1370, 1350, 1315, 1255, 1160, 1115, 1090, 1010, 990, 920, 850 cm1. E lépés: 3-(2-Klór-l,l-dimetil-etil)-6,6-dimetil-7- -oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3j2,0]hept-2-én-2-karbonsav Na-sója (K4e képletű vegyidet) A 3. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitro-benzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet nem-kristályos színtelen szilárd anyag formájában, liofilizálás után 60 %-os kitermeléssel. NMR-spektrum (D20): 8-1,27, 1,30, 1,33 és 1,39 (4s, 12H), 3,74 (d, J-10 Hz, 1H), 4,05 (d, J-10 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H). UV-spektmm (H20): X^u-265 nm (e-5800). 5. Példa 6.6- Dimetil-3-(l-metil-]-fenil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója és p-nitro-benzil-észtere előállítása (K5 képletű vegyidet) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 2-(4-terc-butil-tio-3,3-dimetil-2-oxo-azetidinil)-ecetsav-p-nitro-benzil-észterből és 2- metil-2-fenil-propionsav-kloridből kiindulva, a C, Di és D2 lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületeket, nem-kristályos világossárga szilárd anyag formájában. IR-spektrum (CH2C12): 2930, 2875, 1800, 1720, 1600, 1525, 1350, 1320, 1145, 1085, 1075 cm1. E lépés: 6,6-Dimetil-3-(l-metil-l-fenil-etil)-7-oxo--4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója (K5e képletű vegyület) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p- nitro-benzil-észteiből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában, liofilizálás után 50 %-os kitermeléssel. UV-spektrum (H20): ^**=263 nm (e-5600). 6. Példa 6.6- Dimetil-3-(l,l-difenil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója és p-nitro-benzil-észterének előállítása (K6 képletű vegyület) Az 1. példában leírtak szerint eljárva 2-(4-terc-butiltio-3,3-dimetil-2-oxo-azetídinil)-ecetsav-p-nitrobenzilészterből és 2,2-difenil-propionsav-kloridból kiindulva, a C, Di és Ü2 lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületeket, színtelen szilárd anyag formájában. IR-spektrum (CH2C12): 2930, 2875, 1805, 1725, 1600, 1525, 1350, 1315, 1150, 1085, 1075 cm1. E lépés: 6,6-Dimetil-3-(l,I-difenil-etil)-7-oxo-4- -oxa-1 -aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója (K6e képletű vegyület) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitro-benzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában, liofilizálás után 63 %-os kitermeléssel. UV-spektrum (H20): Xmw-265 nm (e-6000). 7. Példa 6,6-Dimetil-3-[1 -metil-l-(2-tienil)-etil]-7-oxo-4- -oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója és p-nitro-benzil-észterének előállítása (K7 képletű vegyület) Az 1. példában leírtak szerint eljárva 2-(4-terc-butil-tio-3,3-dimetil-2-oxo-azetidinil)-ecetsav-p-nitro-benzil-észterből és 2-metil-2-tienil-propionsav-kloridból kiindulva, a C, Di és D2 lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületeket, halványsárga szilárd anyag formájában. IR-spektrum (CH2C12): 2930, 1795, 1715, 1590, 1520, 1350, 1310, 1140, 1080 cm1. E lépés: 6,6-Dimetil-3-[l-metil-l-(2-tienil)-etil]-7- -oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója (K7e képletű vegyület) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitro-benzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen, nem-kristályos szilárd anyag formájában liofilizálás után 70 %-os kitermeléssel. ^ UV-spektrum (H20): Xm„-270 nm (e-6500). í: 8. Példa 3-(2-Amino-l,2-dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav előállítása (K8 képletű vegyület) C lépés: 2-(4-terc-Butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-5- -klór-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitro-benzil-észter előállítása (K8c képletű vegyület) 1,06 g (3 mmól) 2-(4-terc-butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-ecetsav-p-nitro-benzil-észtert elkeverünk 410 pl (3,17 mmól) klór-pivaloil-kloriddal 38 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és keverés közben -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil-amid)-oldatot, és a ktfpott keveréket még 30 percen át -70 "C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 250 ml toluolt, lOmal 2 n vizes sósavval és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, azt ismételten 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldatot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó nem-kristályos anyagot kromatografáljuk (46 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter 19:1), amikor is 980 mg cím szerinti vegyületet nyerünk nem kristályos anyag formájában. IR-spektrum (CH2C12): 2930, 1770, 1760, 1725, 1615, 1530, 1465, 1370, 1250, 1215, 1190? 1110, 1040, 1000, 847 cm'1. -« 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
