203355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-én-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 355 B 2 szamaradé 4,3 g szilárd terméket kromatografáljuk (120 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter 4:1), majd a kapott 2,6 g tiszta terméket 100 ml vízmentes izopropanolból átkristályosítjuk. Hy módon 2,09 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 82,5-84 °C. IR-spektrum (metilén-klorid): 2955, 1770, 1755, 1610, 1530, 1390, 1375, 1365, 1345, 1180,1110, 945, 915, 855, 845 cm4. C lépés: 2-(4-terc-Butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4- -dimetil-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észter (Klc általános képletű vegyület) 1,059 mg (3 mmól) (4-terc-butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-ecetsav-p-nitrobenzil-észtert feloldunk 7 ml vízmentes THF-ben, -70 'C hőmérsékleten hozzáadagolunk 6 ml frissen előállított 1 mólos tetrahidrofűrános lítium-bisz(trimetil-szilil-amid)-oldatot, majd ezt követően -70 °C hőmérsékleten még 1 ml tetrahidrofuránban oldott 382 mg pivaloil-kloridot adagolunk hozzá, és a reakciókeveréket 30 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékez 200 ml toluolt és kevés vizes ecetsavat adagolunk, a szerves fázist 100 ml 2 n vizes sósavval, majd 2*100-100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó sötétvörös olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (40 g, toluol/ecetsavetil-észter 9:1), amikor is 795 mg nem-kristályos szilárd anyagot nyerünk. IR-spektrum (metilén-klorid): 2970, 1770, 1760, 1715, 1610, 1530, 1370, 1350, 1315, 1180, 995, 845 cm4. Dl lépés: 2-(4-Klór-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észter (Kld\ képletű vegyület) 439 mg (1,0 mmól) 2-(4-terc-butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észtert feloldunk 20 ml vízmentes metilén-kloridban, és -50 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 1,6 ml szén-tetrakloridban oldott 166 mg klórt. A reakciókeveréket 30 percen át keverjük -50 "C hőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítjuk, amikor is 348 mg kristályos szilárd anyagot nyerünk, amely a két cím szerinti diasztereomer vegyület 6:4 arányú keveréke. Op.: 96-100,5 "C (bomlik) ^-NMR (CD3CN): 8-1,04 (s, ~5,4H, t- butil I), 1,21 (s, ~3,6H, t-butil II), 3,05-3,86 (m, 1H, 3’-H), 5,29 (s, 2H, -0-CH2-Ar), 5,52 (s, ~0,6H, 2-H, I), 5,71 (s, ~0,4, 2-H, II), 5,84 (dd, J-2 Hz, J-4 Hz ~0,6H, 4’-H, I), 5,98 (dd, J-2 Hz, J-4 Hz, ~0,4H, 4’-H, II), 7,51 (d, J-9 Hz, 0,8H, Ar-H, II), 7,55 (d, J-9 Hz, ~1,2H, Ar-H, I), 8,19 (d, J-9 Hz, 2 H, Ar-H, I és II). D2 lépés: 3-terc-Butil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo [3,2,0]-hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észter (KI dl képletű vegyület) Az előző lépés szerint nyert 348 mg (0,91 mmól) 6:4 arányú diasztereomer-keveréket 10 ml vízmentes THF- ben oldjuk, 0 ‘C hőmérsékleten hozzáadagolunk 0,91 ml frissen készített 1 mólos terc-butanolos kálium-tercbutilátot, és a reakciókeveréket 0 *C hőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 150 ml benzolt, 3*50-50 ml 0,5 mólos foszfát-puffer-oldattal (pH-7) mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó halványsárga szilárd anyagot kromatografáljuk (9 g szilikagél, benzol/ecetsav-etil-észter97:3), amikor is 237 mg terméket nyerünk, amelyet metilénklorid/hexán elegyből átkristályosítva 200 mg kristályos anyagot nyerünk. Op.: 142-144 *C. ‘H-NMR (CD3CN): 8-1,29 (s, 9H, terc-butil), 3,40 (dd, J—17 Hz, J-l Hz, 1H, 6-H transz-állású), 3,79 (dd, J—17 Hz, J-2,5 Hz, 1H, 6-H cisz-állású), 5,16 (d, J—14 Hz, 1H, -O-CHj-Ar), 5,42 (d, J-14 Hz, 1H, -OCH2-Ar), 5,85 (dd, J-2,5 Hz, J-l Hz, 1H, 5-H), 7,61 (d, J-8,5 Hz, 2H, Ar-H), 8,17 (d, J-8,5 Hz, 2H, Ar-H). IR-spektrum (metilén-klorid): 2955, 1804, 1715, 1610, 1585, 1525, 1350, 1315, 1200, 1165, 1145, 1120, 1080, 1040, 1025, 1015, 885, 855, 840 cm1. UV-spektrum (dioxán): Xm„-277 nm (e-15 340). E lépés: 3-terc-Butil-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicildo -[3.2.0] -hept-2-én-2-karbonsav Na-sója (Kle képletű vegyület) > 30 mg, 10 %-os szénhordozós palládiumot elkeverünk 2 ml ecetsav-etil-észterrel és 1 ml vízben oldott 4,7 mg (56 pmól) nátrium-hidrogén-karbonáttal, és hidrogénatmoszférában hozzáinjektálunk 1 ml ecetsavetil-észterben oldott 17,3 mg (50 pmól) 3-terc-butil-7- oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert, és a kapott reakciókeveréket hidrogénezzük. 20 perc leforgása alatt 5,4 ml hidrogén használódik el, amely valamivel több, mint az elméletileg szükséges mennyiség (4,6 ml). A többfázisú keveréket hűtés közben szűrjük, a hűtött szűrletet (0 4C) kétszer 3-3 ml ecetsav-etil-észterrel mossuk, a vizes oldatot rögtön nagyvákuumban liofílizáljuk, amikor is 8,8 mg fehér szilárd anyagot nyerünk. UV (HíO): X^x-269 nm (e-5800) 360 MHz 1 H-NMR-spektrum (D20): 8-1,23 (s, 9H, terc-butil), 3,43 (dd, J—18 Hz, J-l Hz, 1H, 6-H transz-állású), 3,72 (dd, J—18 Hz, J-7 2,5 Hz, 1H, 6-H cisz-állású), 5,82 (s, 1 H, 5-H). 2. Példa 3-terc-Butil-6-metil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo [32.0] hept-2-én-2-karbonsav p-nitrobenzil-észtere és nátriumsójának előállítása (K2 képletű vegyület) Az 1. példában leírt eljárás szerint 4-acetoxi-3-metil-azetidin-2-onból kiindulva az Ai, B és C lépéseken keresztül 2-(4-terc-butil-tio-3-metil-2-oxo- 1-azetidinil)4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észtert állítunk elő (K2a képletű vegyület), nem-kristályos szilárd anyag formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
