203353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek előállítására
1 HU 203 353 B 2 A reagáltatást célszerűen oldószeres közegben, például nitrilben, így acetonitrilben; észterben, például etil-acetátban vagy halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban végezzük 0 °C és 50 *C közötti, célszerűen 20 ”C és 30 *C közötti hőmérsékleten. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben OR2 jelentése hidroxilcsoport, előállíthatók a (IV) általános képletű vegyületből is - a (IV) általános képletben R1 jelentése az (I) általános képletre az előzőekben megadott és Hal jelentése halogénatom, amint azt az előzőekben ismertettük így a találmány körébe tartozik az az eljárás is, amellyel a (IV) általános képletű vegyületek redukálásával olyan (II) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben OR3 jelentése hidrogénatom. A redukálást az 5-helyzetű ketocsoport sztereoszelektív redukálására alkalmas redukálószerrel végezhetjük. A megfelelő redukálószerek közé tartoznak a bór-hidridek, például az alkálifém-bór-hidridek (így a nátriumbór-hidrid) és a lítium-alkoxi-alumínium-hidridek, például a lítium-tributoxi-alumínium-hidrid. A bór-hidrid redukálószer alkalmazásával végzett reagáltatást oldószer, például alkanol, így izopropil-alkohol vagy izobutil-alkohol jelenlétében végezzük célszerűen -30 °C és +80 °C közötti, például 0 °C hőmérsékleten. A lítium-alkoxi-alumínium-hidriddel való reagáltatást oldószer, például éter, így tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében végezzük célszerűen -78 °C és 0 °C közötti, például -78 °C hőmérsékleten. A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók az (V) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentése az (I) általános képletre megadott - megfelelő halogénezőszenrel való kezelésével, a reagáltatást a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekből való előállításánál leírtak szerint végezzük. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport a 2 166 436 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett fermentációs és izolálási eljárással állítjuk elő. Azok a (ül) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése acetilcsoport, a megfelelő 5- hidroxil-vegyületekből állíthatók elő az előzőekben ismertetett ismert acetilezési eljárásokkal. Az (V) általános képletű vegyületeket és ezek előállításának módját a 0 238 258 A számú európai szabadalmi leírásban és a 2 187 742 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetik. A találmány szerrinti eljárás egy sajátos formája, amelyben az olyan (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyekben R1 jelentése izopropilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom. A továbbiakban a találmányt példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek. Azt az (V) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése izopropilcsoport a továbbiakban „I faktor” névvel jelöljük, ennek előállítási eljárása a 2 187 742 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban szerepel. Azt a (III) általános képletű köztiterméket, amelyben R' jelentése izopropilcsoport és OR3 jelentése hidroxilcsoport a továbbiakban „A faktor” névvel jelöljük. 1. Referenciapélda A faktor 5-acetát előállítása 3,0 g A faktort 20 ml piridinben -5 °C hőmérsékleten 8 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk, és a kapott oldatot 20 órán át 3 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldathoz 100 ml benzolt adunk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilícium-dioxidon kromatografáljuk diklór-metán és aceton 40:1 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával. így 2,06 g A faktor-5-acetátot nyerünk, amely 10% A faktor-5,23- diacetátot tartalmaz. A vegyületeket fordított fázisú preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elválasztjuk. így 79%-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet. Xrn» (EtOH): 244,5 nm (El 462), 8 (CDC13) többek között 2,14 (s, 3H), m/z többek között 654, 594 és 576. 1. Példa 23-Dezoxi-A faktor (i) 23-Dezoxi-23-epi-bróm-I faktor előállítása (a) 500 mg I faktor 10 ml acetonitrilben készült szuszpenzióját keverés mellett 30 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0,13 ml bróm-trimetil-szilánt adunk hozzá. 30 perc múlva az elegyet etil-acetát és 2 n hid-, rogén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, és egymást követően 2 n hidrogén-kloriddaí, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert le? pároljuk róla. A visszamaradó anyagot 150 ml térfogatú, Merck Art 9385 szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot 60-80 °C hőmérsékletű hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével töltjük fel, és eluensként ugyanezet az oldószerelegyet alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószert lepároljuk az oldatról, így 320 mg cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában. [a] sMhD22+4,3’ (c 0,46; CHC13); /££" (e 26,000); 7m» (CHBr3) 3500 (OH), 1710 (észter), 1678 (keton), 997 (C-O); 8(CDC13) többek között 0,95 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 3,58 (m, 1H), 4,19 (t, d, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,85 (s, 1H) és 6,58 (m, 1H). (b) 0,74 g trifenil-foszfin 2,6 ml dimetil-formamidban készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában, keverés mellett hozzácsepegtetünk 0,15 ml brómot. A szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd dietil-éterrel meghigítjuk. Az oldószert dekantáljuk az elegyről, a szilárd anyagot dietil- éterrel mossuk. A szilárd anyagot megszárítjuk, majd 20 ml acetonitrilben újra oldjuk, és az oldat 5 ml-es alikvot részét jégfürdőben hűtjük, és nitrogéngáz-atmoszférában 2 ml acetonitrilben oldott 100 mg 5-keto-A faktort adunk hozzá. I óra elteltével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a reagáltatást 20 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet etil- acetát és 2 n hidrogén -klorid között megosztjuk, és a szerves fázist elkülönítjük, 2 n hidrogén-kloriddaí, majd telített nátri5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
