203353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek előállítására
1 HU 203 353 B 2 um-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 75 ml térfogatú, Merck Art 9385 szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot 60-80 *C hőmérsékletű hexán és etil-acetát elegyével töltjük fel és eluensként ugyanezt az oldószerelegyet alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldatról az oldószert lepároljuk. így 20 mg cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában. (ii) 23-dezoxi-23-epi-bróm-A faktor előállítása (a) 50 mg 23-dezoxi-23-epi-bróm-I faktor 2 ml száraz izopropanolban oldunk, és a kevert oldathoz 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában 3 mg nátrium-bór-hidridet adunk. 30 perc elteltével az elegyet dietil-éterrel meghigítjuk és 2 n hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, 2 n hidrogén-kloriddal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 50 ml térfogatú Merck Art 9385 szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot 60-80 °C hőmérsékletű hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével töltjük fel és ugyanezt az oldószerelegyet alkalmazzuk eluensként. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldatról az oldószert lepároljuk, így 26 mg cím szerinti terméket nyerünk hab formájában. [a] F+71° (c 0,29; CHC13); Jgg" 244,4 nm (e 27,840); y« (CHBr3) 3550, 3470 (OH), 1706 (észter), 993 (C-O); 8(CDC13) többek között 0,93 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,90(s, 1H) 3,95 (s, 1H), 4,19 (t, d, 1H), 4,29 (t, 1H), 5,42 (s, 1H). (b) 23-dezoxi-23-epi-bróm-A faktor előállítása 50 mg 23-dezoxi-23-epi-bróm-I faktor 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült kevert oldatát nitrogéngázatmoszférában mintegy -70 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 110 mg lítium-tri(terc-butoxi)-alumíniumhidridet adunk, majd 1 óra műlva további 95 mg lítium-tri(terc-butoxi)-alumínium-hidridet adunk az elegybe. További 1,5 óra reagáltatás után az elegyet etil-acetáttal meghigítjuk, majd lassan 2 n vizes hidrogén-kloridot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, majd egymást követően 2 n hidrogén-kloriddal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldatból az oldószert lepároljuk. így 53 mg cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában. (iii) 23-dezoxi-A faktor előállítása 350 mg 23-dezoxi-23-epi-bróm-A faktor 15 ml izopropil-alkoholban készült oldatához 1,5 ml jégecetet adunk, majd 350 mg cinkport adunk az elegybe. Az elegyet keverés mellett 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni és szűrjük. Az oldatot etil-acetáttal meghigítjuk, egymást követően 2 n hidrogén-kloriddal, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát- oldattal mossuk, és a szerves oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 100 ml térfogatú, Merck Art 9385 szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot 60-80 *C hőmérsékletű hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével töltjük fel és 4 ugyanezt az oldószerelegyet alkalmazzuk eluensként. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldatról az oldószert lepároljuk. így 205 mg habot nyerünk. Ezt az anyagot 150 ml Merc Art 9385 szilícium-dioxiddal töltött oszlopon ismét kromatografáljuk, az oszlopot diklór-metán és dietil-éter 9:1 arányú elegyével töltjük fel, és ugyanezt az oldószerelegyet alkalmazzuk eluensként. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldatról az oldószert lepároljuk. így 100 mg cím szerinti terméket nyerünk hab formájában. 8(CDC13) többek között 3,27 (m, 1H), 3,42 (d9, 1H), 3,54 (m, 1H) és 4,29 (t6, 1H), m/z többek között 596, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 249, 248, 221 és 151. 2. Példa 23-Dezoxi-A faktor 5-acetát előállítása 570 mg nátrium-jodid 10 ml acetonitrilben készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában keverés mellett hozzáadunk 580 mg klór-trimetil-szilánt. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 1,0 g A faktor 5-acetát 10 ml acetonitrilben készült, kevert, visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához adjuk. Az elegyhez 1,0 ml jégecetet adunk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 1,0 g cinkport adunk hozzá. Az elegyet ezután keverés mellett 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük. A szűrletet etil-acetáttal higítjuk meg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd lepároljuk róla az oldószert. így 1,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában. [a]subD22+144° (c 0,43, kloroform), (etanol) 245,5 nm (e 29650), y„ (CHBr3) 3420-3340 (OH), 1732 (acetát), 1710 cm1 (karbonil), 8(CDC13) többek között 0,68 (d, 5 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,32 (m, 1H). 3. Példa 23-Dezoxi-A faktor előállítása (i) 5-Triklór-etoxi-karbonil-A faktor előállítása 10 g A faktor 100 ml diklór-metánban készült, 5 °C hőmérsékletre hűtött oldatához keverés közben hozzáadunk 5 ml piridint és hozzácsepegtetjük 2,7 ml triklór-etil-klór-formiát 10 ml diklór-metánban készült oldatát. 45 perc elteltével az elegyet 2 n hidrogén-kloriddal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert lepároljuk róla. így 12,05 g cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában. ymíX (CHBr3) 3500 (OH), 1755 (karbonát), 1710 (észter), 1242 (C-O); 8(CDC13) többek között 0,80 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 3,35 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 4,75 és 4,90 (mindegyik d, 2H), és 5,6 (széles s, 1H). (ii) 5-Triklór-etoxi-karbonil-23-dezoxi-23-epibróm-A faktor előállítása 500 mg 5-triklór-etoxi-karbonil-A faktor 15 ml acetonitrilben készült oldatát keverés mellett 30 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0,1 ml bróm-trimetil-szilánt adunk hozzá. 30 perc múlva az elegyet etil-acetát és 2 n hidrogén-klorid között megosztjuk, majd az etilacetátos fázist nátrum-szulfáton szárítjuk, és az oldó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 i 69 {
