203351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (d)-2,3-dihidro-2',5'-dioxo-6-fluor-spiro-[4H-1-benzopirán-4,4'-imidazolidin]-2-karboxamid-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 351 B 2 A találmány tárgya eljárás új (d)-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-6-fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületek a cukorbetegség (diabétesz) krónikus szövődményeinek megelőzésére és gyógyítására alkalmazhatók. Számos vizsgálatot végeztek a cukorbetegség gyógyítására alkamas, orálisan adagolható hatóanyagok felfedezése céljából. Ennek eredményeként dolgozták ki, és hozták forgalomba a szulfonil- karbamid-, mezooxalát-, és guanidin-típusú gyógyszereket, amelyek azonban a cukorbetegség-előidézte kórosan magas vércukorszint és a specifikus szövődmények - például diabéteszes szürkehályog, ideg- és retinabántalmak - szempontjából csupán tüneti kezelésre alkalmasak. Jelenleg szinte egyetlen hatóanyag sem áll rendelkezésre e szövődmények megelőzésére és gyógyítására, s így mindeddig hatásos terápiás rendszer megvalósítása sem sikerült. Különböző irányban végeztek kutatásokat a cukorbetegség fentebb említett, nehezen kezelhető (vagy kezelhetetlen) szövődményeinek megelőzésére és gyógyítására alkalmas hatóanyagok előállítása céljából, e kísérletek azonban csaknem teljesen sikertelenek maradtak. E kutatások egyik irányában az aldóz-reduktáz enzim gátló anyagait vizsgálták, mivel ez az enzim katalizálja in vivo, emberben és más állatokban az aldózok - így a glükóz és galaktóz - redukcióját a megfelelő poliollá (így szorbittá, illetve galaktittá), és ismert tény, hogy e poliolok - a szorbit és galaktit - például a szemlencsében, perifériás idegekben, vesében végbemenő felhalmozódása idézi elő a fentebb említett szövődményeket diabéteszes vagy galaktozémiás betegeken [Jap. J. Opthalmol. 20, 399 (1976); Int. Congr. Ser. Excerpta Med. 403, 594 (1977); valamint: Metabolism 28, 456 (1979)]. Különböző vegyületekről, amelyek az aldóz-reduktáz enzimet gátolják, már eddig is beszámoltak; azt találták, hogy a (II) képletű (d)-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-6-fluor-spiro-[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamid mind in vitro, mind in vivo körülmények között - más vegyületekkel összehasonlítva - jelentős mértékben gátolja az aldóz-reduktázt (lásd a 63-57588 A és 63-126 881 A számú japán közrebocsátási iratokat, valamint az ennek megfelelő 07/090 729 alapszámú, 1987. augusztus 28-án benyújtott egyesült államokbeli szabadalmi bejelentést és a 0 264 586 A1 számú európai közrebocsátási iratot). A jelen találmány fő célja olyan új vegyületek kifejlesztése, amelyek képesek az aldóz-reduktáz enzim gátlására, könnyen felszívódnak az aldóz-reduktázt tartalmazó szövetbe, ott gátló hatásukat kifejtik, ennék eredményeként megakadályozható a szorbit és galaktit felhalmozódása, s így lehetségessé válik a cukorbetegség-előidézte komplikáció kezelése. A találmány egy további célja eljárás kidolgozása a fentebb említett új vegyületek előállítására. A találmány további célja eljárás kidolgozása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamilyen fentebb említett új vegyületet tartalmaznak. Azt találtuk, hogy a találmány fő célja megvalósítható olyan (I) általános képletű új vegyületekkel, ahol az (I) képletben Ra és Rb közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, a másiknak a jelentése 1-(1—6 szénatomos alkanoil-oxi)-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, 4-6 szénatomos cikloalkil-( 1—4 szénatomos alkanoil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (4-6 szénatomos cikloalkil)-oxi-karbonil-csoport, vagy fenoxi-karbonil-csoport; vagy Ra jelentése hidrogénatom és Rb jelentése (1-4 szénatomos alkil)-fenil-szulfonilcsoport; vagy pedig Ra és Rb jelentése egyaránt (1-4 szénatomos alkil)fenil-szulfonil-csoport; vagy pedig Ra jelentése nikotinoilcsoport, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, fenil-karbamoil-csoport vagy (4-6 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-csoport és Rb jelentése hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban esetenként: találmány szerinti vegyületek) in vivo körülmények között erélyesen gátolják azt aldóz-reduktáz enzimet, általában azonban in vitro körülmények között gátló hatású nem nagyon erős, s így az a nézetünk, hogy az élő szervezetben az Ra és Rb szubsztituensek lebomlanak vagy eltávoznak az adott molekulából, és a gátló hatás ezután fejlődik ki. Az in vivo körülmények között lebomló R, ás Rb szubsztituensek szerepe abban áll, hogy az (I) általános képletű vegyületet az aldóz-reduktázt tartalmazó élő szövetbe juttassák, és utána az (I) általános képletű vegyület az aldóz-reduktázt gátló formává alakuljon át. így tehát e szubsztituenseknek jelentős szerepe van az (I) általános képletű vegyületek úgynevezett „pro-drug” jellegének a kialakításában. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében az alábbi módon állíthatók elő: a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében Ra és Rb a fenti, de Ra az említett karbamoilcsoportoktól eltérő jelentésű, a (II) képletű (d)-2,3-dihidro-2’-5’-dioxo-6- fluor-spiro[4H-l-benzopirán/4,4’-imidazolidin]-2- -karboxamidot valamely Rc-X általános képletű vegyülettel - ahol Re jelentése l-(l-ó-szénatomos alkanoil-oxi)-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, nikotinoilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, 4-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
