203351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (d)-2,3-dihidro-2',5'-dioxo-6-fluor-spiro-[4H-1-benzopirán-4,4'-imidazolidin]-2-karboxamid-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 351 B 2 (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (4-6 szénatomos cikIoalkil)-oxi-karbonil-csoport, fenoxi-karbonil-csoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-fenil-szulfonil-csoport; X jelentése kilépő csoport - reagáltatjuk bázis jelenlétében, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, -30 °C és 100’C közötti hőmérsékleten; vagy b) olyan (I) általános képletú vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében Ra jelentése (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, fenil-karbamoil-csoport vagy (4-6 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-csoport, és Rb jelentése hidrogénatom, a (II) képletú (d)-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-6-fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin)-2-karbox-amidot egy Rd-NCO általános képletú vegyülettel - ahol Rd jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport -reagáltatjuk bázis jelenlétében, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy külön oldószer alkalmazása nélkül, -30 °C és 100 ‘C közötti hőmérsékleten. A fenti a) reakciót az N-acilezés és N-alkilezés szokott körülményei között játszhatjuk le, például szervetlen bázis, így kálium-karbonát, kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid jelenlétében; vagy valamilyen szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében; vagy úgy, hogy kiinduló anyagként a (II) képletú vegyület nátrium- vagy káliumsóját alkalmazzuk megfelelő oldószerben - például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy pirídinben -30 'C és 100 °C hőmérséklettartományban. Ha kiinduló anyagként a (II) képletú vegyület nátrium- vagy káliumsóját alkalmazzuk, ekkor e sót helyben (in situ) készíjük úgy, hogy a (II) képletú vegyületet nátrium- vagy kálium-hidriddel reagáltatjuk vízmentes oldószerben, 0-30 “C közötti hőmérsékleten. Oldószerként célszerűen dimetil-formamidot, piridint vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk. A b) reakciót bázis jelenlétében, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, vagy (cseppfolyós szerves bázis alkalmazása esetén) akár külön oldószer alkalmazása nélkül is végezhetjük. A találmány körébe tartozó (I) általános képletnek megfelelő, R, helyén nikotinoilcsoportot és Rb helyén hidrogénatomot tartalmazó (d)-(3’-nikotinoil)-2,3-dihidro-2’ ,5 ’ -dioxo-6-fluor-spiro[4H-1 -benzopirán-4,4’ - -imidazolidin]-2-karboxamidot oly módon állítjuk elő, hogy a (II) képletú vegyületet valamely nikotinoil-halogeniddel, előnyösen nikotinoil-kloriddal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást, annak előnyös kiviteli módjait az alábbi, nem korlátozó jellegi példákban részletesen ismertetjük. Megjegyezzük, hogy az előállítási példákban leírt reakciókat argon, nitrogén vagy ehhez hasonló közömbös gáz alatt végeztük (ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk). 1. Példa (d)-r-(Ciklohexil-acetil)-2,3-dihidro-2’ ,5’ -dioxo-6--fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2--karboxamid 3,50 g (12,5 mmól) (d)-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-6- -fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2- -karboxamidot dimetil-formamidban oldunk, 527 mg (12,5 mmól) 60%-os nátrium-hidridet adunk hozzá, és 1 órán át 10-20 °C hőmérsékleten keverjük, majd -10°C-ra hútjük, 2,01 g (12,5 mmól) ciklohexil-acetilkloridot csepegtetünk hozzá, és utána 2 órán át 0- 5 'C-on keverjük. Ekkor a reakcióelegyet jég-víz keverékébe öntjük, a kristályos csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. így 4,45 g (88%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. Tömegszínkép (m/z): 403 (M*) IR-színkép (kSK) cm’1 3475 , 2920, 3325, 2850, 1805, 1760, 1715, 1685, 1495 és 1350. ‘H-NMR-színkép (DMSO-ck), 5 ppm: 0,8-2,9 (15H, m, -CH2-*7 és -CH) 4.98 (1H, dd, J-2,5 Hz, J-12,2 Hz, C2-H) 6.9- 7,3 (3H, m, Ar-H) 7,46, 7,71 (2H, széles, s, -NH2) 9,00 (1H, s, -NH) UV-színkép (Xma) nm: 216, 287. Az alábbi vegyÖleteket az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. 2. Példa (d)-2,3-Dihidro-2’ ^ ’-dioxo-6-fluor-1’-propionil-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamid E vegyületet 29% hozammal kapjuk, op.) 161 °C. Tömegszínkép (m/z): 335 (M+ IR-színkép (7E) cm1: 3500, 3350, 1810, 1755, 1715, 1680, 1495, 1350, 1205. ‘H-NMR-színkép (DMSO-dé), 8 ppm: 0,9-1,2 (3H, m, -CH3) 2,04 (1H, dd, J—13,7 Hz, J-12,6 Hz, C3-H) 2,7-3,1 (2H, m, -CH2-) 2,70 (1H, dd, J—13,7 Hz, J-2,4 Hz, C3-H) 2.9- 3,1 (2H, m -CH2-) 4.98 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-12,6 HZ, C2-H) 7,0-7,2 (3H, m, Ar-H) 7,46-7,71 (2H, mindegyik s, -CONH2) 8,96 (1H, s, -NH) UV-színkép (km* nm: 218, 287. 3. Példa (d)-2,3-Dihidro-2’4’-dioxo-6-fluor-l’-(metoxi--karbonil)-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamid E vegyületet 40% hozammal kapjuk, op.: 183 *C. Tömegszínkép (m/z): 337 (M+) IR-színkép ()*£) cm1: 3425, 3320, 1815, 1775, 1725, 1675, 1495. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
