203350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladáscsökkentő hatású triciklusos oxindol-származékok előállítására
1 HU 203 350 B 2 J2. 2-Etil-5-hidroxi-6-allil-oxindol és l-etil-4-allil-5 -hidroxi-oxindol 1,09 g (5,02 millimól) l-etil-5-allil-oxi-oxindol 5 ml N,N-dietil-anilinnel készült oldatát 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt rakcióelegyet jéghideg 1 n sósavoldathoz adjuk és a keveréket metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel (3»), telített sóoldattal (1*) mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradt anyagot 22 g szilikagélen kromatografáljuk, 50- 100 % dietil-éter-hexán-eluenst használva. 134 mg (12 % kitermelés) l-etil-4-allil-5-hidroxi-indolt és 644 mg (59 % kitermelés) l-etil-5-hidroxi-6-allil-oxindolt kapunk; op. 130-131 "C. Az utóbbi vegyület NMR spektrumának abszorpciói (CDC13-: 1,23 (t, J-7 Hz, -CH3), 3,32 (m, -CH2-, 3,7 (q, J-7 Hz, > NCH2-), 4,9-5,3 (m, vinil H), 5,6-6,3 (m, vinil H), 6,53 (s, ArH) és 6,8 (s, ArH) ppm. J3. 2-Metil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol 6,0 g (27,6 millimól) l-etil-5-hidroxi-6-allil-oxindol 105 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához 8,79 g (27,6 millimól) higany(II)-acetátot adunk és az elegyet 1,5 óráig keverjük. Ezután 29 ml 3 n nátriumhidroxid olattal hígítjuk, majd 29 ml 3 n nátrium-hidroxid oldatban oldott 522 mg (13,7 millimól) nátriumbór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig keverjük, majd dietil-éterrel és vízzel hígítjuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, dietil-éterhexán (1:1) eluenst használva. 1,68 g (28 % kitermelés) várt terméket kapunk. A lúgos kivonatot sósavval megsavanyítva, majd metilén-kloriddal extrahálva 2,91 g (49 %) kiindulóanyagot nyerünk vissza. A termék NMR spektrumának abszorpciós csúcsai (CDCI3): 1,25 (t, J-7 Hz, -CH3), 1,48 (d, J-6 Hz, - CH3), 2,6-3,6 (m, -CH2-), 3,42 (s, -CH2-), 3,72 (q, J-7 Hz, ^ NCH2-), 4,92 (szextett, J-7 Hz, -CH) és 6,67 (bs, ArH) ppm. K) preparálás (35) képlet Etil-2,2-dimetil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f] indol-7-karboxilát KI. l-Etil-5-(2-metil-2-propenil-oxi)-oxindol A Jl. preparálás eljárását alkalmazva, 10,8 g (61 millimól) 1- etil-5-hidroxi-oxindolból és 11,1 g (61 millimól) l-jód-2-metil- 2-propénb<51 kiindulva 8 g (57 % kitermelés) címben megadott köztiterméket kapunk. NMR (CDCI3-: 1,22 (t, J-7 Hz, -CH3), 1,82 (s, vinil -CH3), 3,4 (s, -CH2-), 3,71 (q, J-7HZ, ^ NCH2-), 4,38 (s, -OCH2-), 5 (m, vinil H), 6,7 (s, ArH) és 6,84 (s, ArH) ppm. K2. l-Etil-5-hidroxi-6-(2-metil-2-propenil)-oxindol és l-etil-4- (2-metil-2-propenil)-5-hidroxi-oxindoI A J2. preparálás eljárását alkalmazva 6,7 g (29 millimól) 1-etil- 5-(2-metil-2-propenil)-oxindolból kiindulva 4,7 g (70 % kitermelés) l-etil-5-hidroxi-6-(2- metil-2-propenil)-oxindolt (op. 118-120 °C) és 740 mg (11 % kitermelés) l-etil-4-(2-metiI- 2-propenil)-5-hidroxi-oxindolt kapunk. Az elűzd vegyület NMR spektrumának abszorpciós csúcsai (CDCI3): 1,22 (t, J-7 Hz, -CH3), 1,76 (bs, - CH3), 3,32 (s, -CH2-), 3,4 (s, -CH2-), 3,65 (q, J-7 Hz, ^ NCH2-), 4,86 (m, vinil H), 5,72 (s, -OH), 6,49 (s, ArH) és 6,72 (s, ArH) ppm. K3. 2,2-Dimetil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol 231 mg (1,0 millimól) l-etil-5-hidroxi-6-(2-metil-2- propenil)- oxindol és 190 mg (1,0 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát 25 °C-on 18 óráig keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, és 1 n nátrium- hidroxid oldattal, vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A várt köztiterméket mennyiségi kitermeléssel állítjuk élű. NMR (CDCI3): 1,22 (t, J-7 Hz, -CH3), 1,49 (s, - CH3), 3,02 (s, -CH2-), 3,44 (s, -CH2-, 3,72 (q, J-7 Hz, > NCH2-) és 6,63 (ArH) ppm. K4. Etil-2,2-dimetil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol-7-karboxilát 26,4 mg (1,1 millimól) nátrium-hidrid és 2 ml benzol szuszpenziójához 231 mg (1 millimól) 2,2-dimetil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indolt adunk és a reakciókeveréket 5 percig keverjük. Utána hozzáadunk 0,13 ml (1,1 millimól) dietil-karbonátot, és az elegyet 18 óráig keverjük. Ezután a reakcióelegyet metilén-klorid és 4 n sósavoldat keverékéhez adjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután a kivonatot 1 n nátrium-hidroxid oldattal kezeljük és a lúgos réteget elválasztjuk. A vizes lúgos réteget megsavanyítjuk és a terméket metilén-kloriddal kivonjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 155 mg (51 % kitermelés) olajalakú, címben megadott vegyületet kapunk. NMR (CDCI3): 1,22 (bt, J-7 Hz, -CH3), 1,49 (s, -CH3), 3,0 (bs, -CH2-), 3,69 (q, J-7 Hz, i NCH2-), 4,19 (bq, J-7 Hz, -OCH2-), 4,25 (s, -CH), 6,6 és 6,9 (s, ArH) és 6,7 és 7,05 (s, ArH) ppm. L) preparálás (36) képlet 1 -Etil-2-oxo-2,3-dihidro-pirano[2,3 -fjindol Ll. l-Etil-5-hidroxi-6-(3-hidroxi-propil)-oxindol 3,0 g (13,8 millimól) l-etil-5-hidroxi-6-allil-oxindol (J2. preparálás) 30 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához 0 *C-on lassan 13,8 ml (13,8 millimól) 1 M borán-tetrahidrofurán-oldatot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 50 ml 1 n nátrium- hidroxid oldatot és 25 ml 30 % hidrogén-peroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 25 ml 4 n sósavoldattal megsavanyítjuk és metilén-kloriddal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 t 60, 12
