203346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka-[b]-pirazolo-[3,4-d]-piridin-3-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 346 B

2

alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspont hőmérsékletén, atmoszférikus vagy efeletti nyomáson hajtjuk végre.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászatiig aktív vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására, oly módon, hogy ezek gyógyszerészetiig hatásos mennyiségét hordozó és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk, amely formált alakok emésztőcsatornán keresztüli, parenterális, vagy bőrön keresztüli adagolásra alkalmasak.

Előnyös formált alakok a tabletták és a zselatinkapszulák, amelyek előállításánál az aktív hatóanyagot, a) higítóanyaggal, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel; b) kenőanyaggal, például szilícium-dioxiddal, talkummal, borkősavval, ennek magnézium- vagy kalciumsójával és/vagy polietilén-glikollal; tabletta formált alak esetében továbbá c) kötőanyaggal, például magnézium-alumínium-szilikáttal, keményítőpasztával, zselatinnal, tragakanttal, metil-cellulózzal, nátriumkarboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinil-pirrolidonnal; kívánt esetben d) dezintegrátorokkal, például keményítőkkel, agarral, alginsawal, vagy ennek nátriumsójával vagy pezsgőkeverékkel; és/vagy e) abszorbensekkel, színezőanyagokkal, ízesítőanya- gokkal és édesítőkkel keverjük és formált alakká alakítjuk. Az injekció formált alakok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók. A kúp formált alakot előnyösen zsír emulzióból vagy szuszpenziókból készítjük. A fenti formált alakok sterilizáltak lehetnek és/vagy adalékanyagokat, mint például stabiliziálóanyagokat, bomlásgátlókat, nedvesítőanyagokat vagy emulzifikálószereket, oldhatóságot segítő anyagokat, az ozmózis nyomást szabályozó sókat és/vagy puffereket is tartalmazhatnak. Ezen túlmenően tartalmazhatnak más gyógyszerészetiig értékes anyagokat is. A fenti gyógyszerészeti készítményeket a szokásosan alkalmazott keverési, granulálási, vagy bevonási eljárásokkal állíthatjuk elő és körülbelül 0,1-75%, előnyösen körülbelül 1-50% aktív hatóanyagot tartalmaznak. A bőrön keresztüli alkalmazáshoz használható alkalmas formált alakok a találmány szerinti farmakológiailag aktív vegyület hatásos mennyiségét és hordozóanyagot tartalmaznak Előnyösen alkalmazható hordozóanyagok a felszívódó gyógyszerészetiig elfogadható oldószerek, amelyek segítik a beteg bőrén keresztül történő felszívódást. Jellemzően a bőrön keresztüli formált alak egy sebkötözőpólya alakú, amely egy alátámasztó egységből, a vegyületet tartalmazó tartályból, amely kívánt esetben hordozóanyagokat is tartalmaz, kívánt esetben kibocsátási sebességet szabályozó egységből, hogy a hatóanyagot a beteg bőréhez szabályozott és előre meghatározott sebességgel juttassuk el egy hosszabb időtartam alatt, valamint a formált alakot a bőrhöz erősítő egységből áll.

Emlősök esetében az egységdózis körülbelül 50- 70 kg-os beteg esetében körülbelül 10-200 mg aktív hatóanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A hőmérsékletértékeket a leírásban *C-ban adjuk meg. Amennyiben másképp nem jelezzük a példákban a bepárlásokat vákuumban végezzük, előnyösen 2 és 13,3 kPa közötti nyomáson.

1. Példa

2,24 g etil-4-klór-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[b]piridin-3-karboxilát és 1,16 g 4-metoxi-fenil-hidrazin elegyét nitrogén atmoszférában 20 ml butanolban keverjük és 20 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml 1 n nátrium-hidroxid valamint éter és víz elegyével keverjük. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk, majd 1,07 g ammónium-klorid vizes oldatával reagáltatjuk. A kivált csapadékot iszűrjük és vízzel mossuk. 2-(4-metoxifenil)-2,3,6,7,8,9,10-oktahidro-ciklookta[b]pirazolo[3, 4-d]piridin-3(5H)-ont kapunk.

O.p.: 275-277 *C; olyan (II) általános képletú vegyület, amelyben n jelentése 6 egész szám és Rí jelentése p-metoxi-fenil-csoport. További tisztítással a termék o.p.:-ja 283-285 'C.

A kiindulási anyag előállítási eljárása;

1,39 g ciklooktanon, 103 g dietil-(aniino-etilén)-ma-... lonát és 7 g diklór-ecetsav 500 ml toluolban készült elegyét 60 óráig vízelválasztó feltét alkalmazásával, * nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forral-;«; juk, majd szárazra pároljuk. A maradék olajat 1600 ml ■.# heptánnal eldolgozzuk és a heptános extraktumot szá- - razra pároljuk. A szárított maradékot gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk szilikagél oszlop és 2 % etil-acetát tartalmú diklór-metán eluens alkalmazásával. Ciklooktanont és dietil-N-(l-ciklooktenil)-(aminometilén)- malonátot kapunk.

85 g ciklooktanon és dietil-N-(l-ciklooktenil)-(amino-metilén)-malonát 20 ml Dowthermben (eutektikus difenil-éter és difenil elegy) készült oldatát hozzáadjuk 380 ml Downthermhez nitrogén atmoszférában 250- 255 ‘C-on. A desztillátumot elválasztóban gyűjtjük. 0,5 óra múlva az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradék szilárd anyagot éterrel eldolgozzuk és etil-5,6,7,8,9,10- hexahidro-4-hidroxi-ciklookta[b]piridin-3-karboxilátot kapunk, o.p.; 219-222 *C.

5 g etil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-hidroxi-o&lookta[b]piridin-3-karboxilát 20 ml foszfor-oxi-ldeedban készült oldatát 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot jeges vízzel reagáltatjuk és 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk és az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Etil- 5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-klór-ciklookta[b]piridin-3- -karboxilátot kapunk, amely olajos anyag, arát állás közben megszilárdul. *

O.p.: 33-36 ‘C. *

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

5