203346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka-[b]-pirazolo-[3,4-d]-piridin-3-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 346 B 2 2. Példa a) Etil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-klór-ciklookta[b]piridin-3 -karboxilátot és fenilhidrazint reagáltatunk az 1. példa eljárása szerint és 2,3,6,7,8,9,10-oktahidro-2-fenil-ciklookta[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-ont állítunk elő, o.p.: 310-312 *C. b) Hasonlóan 2-(4-klór-fenil)-2,3,6,7,8,9,10-oktahidro-ciklookta[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-ont állítunk elő, o.p: 309-311 *C. 3. Példa Oktahidro-ciklookta[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3- -(lH)-on-származékokat állítunk elő, amelyek (II) általános képlettfek, ahol az általános képletben n jelentése 6 egész szám, az 1. példa eljárása szerint megfelelően szubsztituált hidrazin és kívánatosán szubsztituált ciklooktanon kiindulási anyagokat alkalmazva, ahol a termékek az alábbiak: Példa Rí Op., *C 3/a. 3-piridil 296-300 3/b. p-fluor-fenil 320-322 3/c. 2-piridil 180-188 3/d. p-etíl-fenil 296-300 3/e. p-etoxi-fenil 299-301 3/f. 4-piridil 320 4. Példa Dekahidro-ciklodeka[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3 (5H)-on-származékot állítunk elő, amely a (ü) általános képletií vegyület, ahol n jelentése 8 egész szám, az 1. példa eljárása szerint megfelelően szubsztituált hidrazint és ciklodekanont alkalmazva kiindulási anyagként. Az előállított vegyületben Rí p-metoxi-fenil-csoport, olvadáspontja: 143— 150 “C. 5. Példa Dodekahidro-ciklododeka[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-on-származékokat állítunk elő, amelyek (II) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben n jelentése 10 egész szám, az 1. példa eljárása szerint a megfelelő szubsztituált hidrazin és kívánt esetben szubsztituált ciklododekanon-származék kiindulási anyagok alkalmazásával. Az előállított anyagok az alábbiak: Példa Rt Op.,*C 5/a. p-metoxi-fenil 303-307 5/b. p-klór-fenil 289-292 A 7-acetoxi-ciklododekanon kiindulási anyagot a J.Chem.Soc.Chem.Commun., 1978, (9) 413-414 közlemény szerinti eljárással állítjuk elő. Az 5/a és 5/b vegyületek előállításában alkalmazott etil-4-klór-dekahidro-ciklododeka[b]piridin-3-karboxilátot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő: 50 g ciklododekanon, 103 g dietil-(amino-metilén)malonát és 1,8 g diklőrecetsav 300 ml toluolban készült oldatát 72 óráig vízleválasztó feltét alkalmazásával, nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk és a maradék olajat heptánnal eldolgozzuk. A heptános extraktumot szárazra pároljuk és a szárított maradékot gyorskromatográfía segítségével, szilikagélen, diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ciklododekanon és dietíl-N-(l-ciklododecenil)-(amino-metilén)malonát elegyet kapunk. 10 g ciklododekanon és dietil-N-(l-ciklododecenil)-(amino-metilén)-malonát elegyet 25 ml Dowthermben oldunk és az oldatot 200 ml 250 *C-os Dowthermhez adjuk nitrogénatmoszférában. A desztillátumot vízelválasztóban gyűjtjük. 0,5 óráig az elegyet melegítjük, majd szobahőmérsékletre hőtjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot éterrel eldolgozzuk és szárítjuk, etil-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14- dekahidro-4-hidroxi-ciklododeka[b]piridin-3-kaiboxil átot kapunk, o.p.: 182-190 *C. 2 g etil-5,6,7,8,9,10,ll,12,13,14-dekahidro-4-hidroxi-ciklododeka[b]piridin-3-karboxilát 25 ml foszforoxi-kloridban készült oldatát 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, jéggel kezeljük, majd telített nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklór- metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium- szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. Etil-4- klór-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14- dekahidro-ciklododeka[b]piridin- 3-karboxilátot kapunk olajos anyagként. 6. Példa 2.00 g etil-4-klór-5,6,7,8,9,10,ll,12-oktahidrociklodeka[b]piridin-3-karboxilát és 1,12 g 4-metoxifenil-hidrazin elegyét 8 óráig 20 ml N-metil-pirrolidinonban keverjük 105 ‘C hőmérsékleten. Az oldatot ezután 50 ml vízzel hígítjuk és kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat kétszer 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk és az egyesített lúgos oldatot visszaextraháljuk éterrel. Ezután a vizes lúgos oldatot 2,14 g ammónium-klorid vizes oldatával kezeljük és addig keverjük, amíg csapadék nem válik ki. A csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 2-(4-metoxi-fenil)-2,3,6,7,8,9, 10,11,12,13-dekahidro-ciklodeka[b]pirazolo[3,4-d]-piridin-3(5H)-ont kapunk, o.p.: 143-150 *C, a 4. példa szerinti anyag. A kiindulási anyagot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő: 25.0 g ciklodekanon, 60,7 g dietil-(amino-metilén)malonát 1,54 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát 500 ml xilolban készült elegyét 2 hétig aigonáramban visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a desztillátumot Dean-Stark feltétben gyűjtük. Ezután az oldatot a csa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6 ai 6
