203345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 345 B 2 A találmány tárgya eljárás új ergolin-származékok, közelebbről ergolin-amid-származékok előállítására, melyek emlősökben 5HT2 receptorok blokkolására alkalmazhatók. A szerotonin-(5HT)-receptorok emlősök szervezetében játszott szerepére vonatkozó vizsgálatok során egyértelműen világossá vált, hogy a receptorok különböző altípusai számos állapottal és betegséggel állnak összefüggésben. Ugyanígy azok a vegyületek, amelyek szelektíven képesek blokkolni a különböző receptorokat, hasznosak lehetnek ezeknek az állapotoknak és betegségeknek a kezelésében (1. pl. a 3 904 633 és 4 101 552 sz. amerikai egysült államokbeli és a 982 737 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást). Bár számos ilyen vegyületről kimutatták, hogy hatékonyan blokkolja az 5HT2 receptorokat, nyilvánvaló, hogy a kémiai szerkezetben bekövetkezett kisebb változások nagy hatással vannak az ilyen vegyületek hatásosságára és végfelhasználására. így továbbra is szükség van új és aktívabb 5HT2 receptor blokkolók kifejlesztésére, annak meghatározása érdekében, hogy az ilyen vegyületek konkréten felhasználhatók-e az említett területek valamelyikén. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására; e képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése metilcsoport, R4 jelentése piridil- vagy imidazolilcsoport és alk egy egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkánból levezethető kétértékű szerves csoport. Ebben a képletben az „1-4 szénatomos alkil” kifejezés 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportra vonatkozik. Jellegzetes 1-4 szénatomos alkilcsoport pl. a metil- , etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek.butil- stb. csoport. Az „1-4 szénatomos egyenes láncú alkil” kifejezés 1-4 szénatomos egyenes - de nem elágazó - láncú alkilcsoportra vonatkozik. „1-4 szénatomos egyenes láncú alkil”-csoport a metil-, etil-, n-propil- és n-butil-csoport. A „piridinil” kifejezés 2-, 3- vagy 4-piridinil-csoportot jelöl. Az „imidazolil” kifejezés 1-, 2- vagy 4- imidazolilcsoportot jelent. Az „alk” jelölés kétértékű szerves csoportot jelöl, amely egy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkánból vezethető le. Ilyen csoportok pl. a következők:-CHr-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H3)-, -CHí-CHr-, -CH2CH-(CH3)-, -CH(CH3)CHr-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)r-, -CH2CH-(C2H5)-, -(CH,),-, -CH(CH3MCH2)2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH-(C2Hj)-CH^,-(ch2)h:h(c2h5>-, -C(CH3)2-(CH2)r-, -CHfCHsj-CHj-, -CH(CH3)-, -(CH2)«-, -CH2C(CH3)2-CH2-, ~(CH2)3- stb. Bár valamennyi, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület felhasználható az 5HT2 receptorok emlősökben való blokkolására, az ilyen alkalmazás szempontjából egyes vegyületek kitüntetettek. R1 jelentése előnyösen izopropilcsoport. Hasonlóképpen RJ jelentése előnyösen metil-, alk jelentése -CH2- vagy -(CH2)2 csoport és R“ jelentése 2- vagy 3-piridinil-csoport A találmány szerinti eljárás más kitüntetett vonatkozásai a következőkből tűnnek ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket eigolin-származékokként nevezzük el, amelyekben a hídfő-hidrogénatomok konfigurációját a transz(-) vagy az 5R«10R jelöléssel jellemezzük. Ez ugyanaz a konfiguráció, amely a természetben előforduló 9,10- dihidro-ergot alkaloidokban megtalálható; a 3 580 916 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás különböző elnevezési rendszert alkalmaz. Az alap gyűrűrendszert itt 6aR, 10aR,4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidro-indolo(4,3-f,g)kinolinnak tekintik. Ennek szemléltetésére megemlítjük, hogy ezzel a másik elnevezési rendszerrel a 9,10-dihidro-lizergsav neve 6aR,10aR-7- metil-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidro-indolo(4,3-f,g)kinolin-9béta-karbonsav lesz. A dihidro-lizergsav egy másik, ugyancsak elfogadott neve a 8béta-6-metil-ergolin-8-karbonsav. A közismert „ergolin” nevet a leírásban az előbbiekben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kapcsolatban megadott számozási rendszernek megfelelően alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciős sói pl. a következő savakkal alkotott sókat foglalják magukban:- szervetlen savak, pl. sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, foszforossav stb., valamint- szerves savak, pl. alifás mono- és dikarbonsavak, fenil-csoporttal helyettesített alkánsavak, alkán-disavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak stb. Ennélfogva az ilyen gyógyászati szempontból elfogadható sók közé tartoznak a következők: szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, haptanát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, mandulasav-só, butin- 1,4-disav-só, hexin-l,6-disav-só, benzoát, klórbenzoát, metoxi-benzoát, italát, tereftalát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, béta-hidroxi-butirát, glikokollát, almasavsó, tartarát, metán-szulfonát, propán-szulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát stb. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket (melyek nem mindegyike tartozik az oltalmi körbe) a következő példák szemléltetik: (8béta)-N-[( 1 H-imidazol-l-il)-metil]-1 -izopropil-6- -n-butil-ergolin-8-karboxamid (8béta)-N-[2-(lH-imidazol-2-il)-etil]-l-szek-butil-6-metil-ergolin-8-karboxamid-maleát (8béta)-N-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-l,6-dietiI-ergolin-8-karboxamid-nitrát (8béta)-N-[4-(2-piridinil)-butil]-N-etil-l-izopropil-6-metiI-ergolin-8-karboxamid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
