203345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 345 B 2 (8béta)-N-[5-(3-piridinil)-pentil]-l-izopropil-6--metil-ergolin-8-karboxamid-hidroklorid (8béta)-N-[(4-piridinil)-metil]-N-metil-l-izopropil-6-n-propil- ergolin-8-karboxamid (8béta)-N-[ 1 -(1 H-imidazol- l-il)-etil]-1 -terc-butil-ó-n-propil-ergolin-8-karboxamid (8béta)-N-[ l-( lH-imidazol-2-il)-propil]-1 -terc-butil-6-metil-ergolin-8-karboxamid-szukcinát (8béta)-N-[l-(lH-imidazol-4-il)-butil]-l-etil-6- -metil-ergolin-8-karboxamid-citrát (8béta)-N-[ 1 -(2-piridinil)-pentil]- l-szek-butil-6- -metil-ergolin- 8-karboxamid-laktát (8béta)-N-[2-(4-piridinil)-butil]-N-metil-l-n-butil-6-n-butil-ergolin- 8-kaiboxamid (8béta)-N-[3-(lH-imidazol-2-il)-butil]-l-izopropil-6-metil-eigolin-8-karboxamid (8béta)-N-[3-(lH-imidazol-4-il)-pentil]-l-n-propil-6-metil-ergolin-8-karboxamid-maleát (8béta)-N-[4-(2-piridinil)-pentil]-l,6-di(n-propil)-ergolin-8-karboxaniid (8béta)-N-[2-(4-piridinil)-etil]-1,6-dietil-ergolin-8- -karboxamid (8béta)-N-[3-( 1 H-imidazol- l-il)-propil]-1 -izopropil-6-etil-eigolin-8-karboxamid-hidrobromid (8béta)-N-[4-( 1 H-imidazol-2-il)-butil]-1 -n-butil-6- -metil-ergolin-8-karboxamid-malonát (8béta)-N-[5-(lH-imidazol-4-il)-pentil]-l-n-butil-6--n-propil-eigolin-8-kaiboxamid (8béta)-N-[3-(2-piridinil)-1,1 -dimetil-propil]-1 -n-butil-6-metil-ergolin-8-karboxamid (8béta)-N-[3-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-butil]-l--szek-butil-6-metil-ergolin-8-karboxamid-tartarát (8béta)-N-[3-(lH-imidazol-2-il)-l-metil-propil]-l-izopropil-6-n-butil-eigolin-8-karboxamid (8béta)-N-[2-( 1 H-imidazol-4-il)-pentil]- l-metil-6- -metil-eigolin-8-karboxamid-oxalát (8béta)-N-[4-(3-piridinil)-pentil]-l-terc-butil-6--metil-ergolin-8-karboxamid (8béta)-N-[3-(4-piridinil)-2,2-dimetil-propil]-1,6- -dietil-ergolin-8-karboxamid (8béta)-N- [2-( 1 H-imidazol-1 -il)-1,1 -dimetil]-1 - izopropil-6-n-propil-eigolin-8-karboxamid-maleát (8béta)-N-[2-(l H-imidazol-2-il)- 1-metil-etil]-1- -izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid-szuberát (8béta)-N-[3-(lH-imidazol-4-il)-l-etil-propil]-l-npropil-6-allil-eigolin-8-karboxamid A találmány táigya tehát eljárás (I) általános képlett! vegyületek előállítására. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a) egy (II) általános képlett! karbonsavat - e képletben R1 és R2 jelentése az előbbiekben megadott - egy H2N-(alk)-R4 általános képlett! aminnal, ahol R4 és alk jelentése az előbbiekben megadott, reagáltatunk, egy kondenzálószer jelenlétében; vagy b) egy (XIII) általános képlett! savkloridot - e képletben R1 és R2 jelentése az előbbiekben megadott - egy H2N-(alk)-R4 általános képlett! aminnal, ahol R4 és alk jelentése az előbbiekben megadott, reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott terméket egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. Az a) eljárás kiindulási anyagának [(II) általános képlett! vegyület] előállítását a B. reakcióvázlattal szemléltetjük; a képletekben R1, R2, R3, R4 és m jelentése az előbbiekben megadott, Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése reakcióképes kilépő csoport, pl. halogénatom vagy egy szulfonát-szánnazék. Közelebbről, az előbbi reakcióvázlat szerint eljárva az (V) képlett! 9,10-dihidrolizergsavat az indol-nitrogénatomon egy primer vagy szekunder (1-4 szénatomos)-alkil-halogeniddel alkilezzük, a reakcióképes anion előállítására nátrium-amidot alkalmazva. Előnyösen használhatunk - egy másik megoldás szerint- egy aril-szulfonátot is, pl. egy p-tozilátot, káliumhidroxid jelenlétében, DMSO-ban. A (VI) általános képlett! N-l terméket ezután egy R3OH általános képlett! rövidszénláncú alkanollal (előnyösen egy 1-2 szénatomos alkanollal) észterezzük, így a (VII) általános képlett! észtert kapjuk. Ezt a köztiterméket ezután a szokásos módon BrCN-dal reagáltatjuk, a metilcsoport helyettesítésére és a (VIII) általános képlett! 6-ci- ~ ano-származék képzésére. A cianocsoport - el&ryösen bázisos körülmények között - végzett eltávolításával a (IX) általános képlett! (8béta)-6-metil-ergolin-8-karbonsavhoz jutunk. Az N* gyűrű-nitrogént ezután egy , (1-4 szénatomos)-alkil- vagy allil-halogeniddel egy bázis jelenlétében, a szokásos körülmények között újra. alkilezzük, a (ü) általános képlett! köztitermék előál- , lítására. Végül a savat a kiválasztott hetero-alkil-amin- - nal, szokásos eljárásokkal az amiddá alakítjuk át így a találmány szerinti vegyületek előállításához egy kon-, denzálószert, pl. N,N’-diciklohexil-karbodiimidet vagy karbonil-diimidazolt alkalmazhatunk. Az N* helyzetben egy metilcsoporttal végzett realkilezés eleve sikertelennek ítélhető, mivel az a csoport jelen van a 9,10-dihidrolizeigsav kiindulási anyagban. Az eljárás segítségével viszont lehetővé válhat egy jelzett (,4C vagy 3H) metilcsoport bevitele a vegyületbe, az anyagcsere vagy a receptor-kötés vizsgálatához. Az eljárás szerint egy (8béta)-l-alkil-6-(helyettesített)-ergolin-8-karbonsav-származékot közvetlenül kapcsolunk egy megfelelő hetero-alkilaminn^ egy kondenzálószer jelenlétében. így a megfelelő (8|béta)- l-alkil-6-(helyettesített)-ergolin-8-karboxamidq|; kapjuk. Ez a reakció a D. reakcióvázlattal szemléltethető; e képletekben R1, R2, R4, alk és m jelentése az előbbiekben meghatározott. Ez a reakció kondenzálószer alkalmazását teszi szükségessé; ennek során bármely olyan típust felhasználhatunk, amelyet a peptid-szintézisben általában alkalmaznak. Ilyen reagensek pl. a következők: - karbo-diimidek, pl. az N,N’-diciklohexil-karbodiimid, az N,N’-diizopropil-karbodiimid vagy az N,N’-dietil-karbodiimid; a- az imidazolok, pl. a karbonil-diimidazol, valamint - más reagensek, pl. az 1 -hidroxi-benzotriazol-mezi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
