203343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív transz 1-etil-oktahidro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-1-il-alkánkarbonsavamid-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 343 A 2 tése hidroxilcsoport vagy valamilyen reakcióképes csoport - egy (ül) általános képlett! aminnal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antioxidáns - lipidperoxidációt gátló - hatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új optikailag aktív transz 1 -etil-oktahidro-indolo(2,3-)kinolizin-l-il-alkánkarbonsavamid-származékok - ahol R jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal monovagy diszubsztituált, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált vagy 1-4 szénatomos alkilidéndioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; adott esetben az aromás magon halogénatommal monoszubsztituált 3-indolil-csoport - és savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képlett! optikailag aktív transz karbonsavat vagy acilezésre képes karbonsavszármazékot - ahol X jelentése hidroxilcsoport vagy valamilyen reakcióképes csoport - egy (III) általános képletű aminnal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó antioxidáns-lipidperoxidáciőt gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására is. Az új (I) általános képletű vegületek antioxidáns - lipidperoxidációt gátló - hatással rendelkeznek. A fenti (II) általános képletben X jelentése reakcióképes csoportként 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- karbonil-csoport vagy halogénatom lehet. Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben az 1-es helyen lévő etilcsoport és a 12b helyen lévő hidrogénatom egymáshoz viszonyítva transz helyzetben lehet. Az 1-es helyen lévő másik szubsztituens helyzete az etilcsoporttól függően a vagy ß, A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű oktahidro-indolo(2,3-a)kinolizin-l-il-alkánkarbonsavamid- származékok újak. Az irodalomból először csak olyan szerkezetű rokonaik voltak ismeretesek, (872 134 számú belga szabadalmi leírás) ahol a szubsztituált karbonsavamid molekularész nem alkilidén láncon át, hanem közvetlenül kapcsolódik az indolo- kinolizin váz 1-es szénatomjához. A 191 495 számú magyar szabadalmi leírás (melynek megfelelője a 4 782 052 számú USA-beli szabadalmi leírás) oktahidro-indolo(2,3-a)kinolizin-l-il-alkánkarbonsavamid-származékokat ismertet igen tág oltalmi körrel, s a vegyületeket gasztrocitoprotektív, görcsoldó, értágító és antiaritmiás hatásúaknak deklarálja. A szabadalmi leírás igen nagyszámú példáiban optikailag aktív cisz és racém vegyületek előállítását ismertetik, optikailag aktív transz vegyületeket nem állítanak elő. A vegyületek gasztrocitoprotektív hatását a következő tesztekben vizsgálták. A gasztrocitoprotektív hatás kimutatására a vizsgálatokhoz 120-150 g súlyú nőstény Wistar patkányokat használtak, a vizsgálatokat az alábbi irodalomban leírtak szerint vizsgálták: Róbert, A. (1979) Cytoprotection by prostaglandins. Gastroenterology, 77,761-767. A vegyületek hatásosak voltak a fenti módszer szerint savas etanollal kiváltott gyomorödéma (ED»- 12,5 mg/kg orálisan), és gyomorbevérzés (ED»- 3,0mg/kg orálisan) esetén, valamint aszpirinnal kiváltott gyomorfekélyesedés esetén is (EDjo-8 mg/kg orálisan). Az aszpirinnal kiváltott gyomorfekélyesedés gátlás vizsgálatát a következő módon végezték: 120-150 g súlyú, nőstény H-Wistar patkányokat 24 órán át éheztettek, míg vizet kaptak. Orálisan 100 mg/kg aszpirin Tween 80-as szuszpenziójával gyomorfekélyeket idéztek elő a gyomor mirigyes részén. A vizsgálandó anyagot az aszpirin adással egyidejűleg adták az állatoknak, szintén orálisan. Négy óra múlva leölték az állatokat, és megszámolták a gyomor mirigyes részén található barna-vörös eróziókat. Értékeléskor az egy gyomorra jutó fekélyek számát, illetve ezeknek a kontroll állatok gyomrában talált fekélyek számához viszonyított arányát (fekélygátlás) adták meg. Azt találtuk, hogy a fentiektől eltérően az optikailag aktív transz vegyületek meglepő módon antioxidáns - lipidperoxidációt gátló - hatást mutatnak. Számos olyan patológiás folyamat ismeretes, amelyekben rendkívül reakcióképes oxigén szabadgyőkök (O2-) felszaporodnak. A szabadgyök-képződés a telítetlen zsírsavak (a membránok fontos alkotórészei) oxidációjához (lipidperoxidációhoz) vezet Ez egy alacsony specifitású, sejtpusztító folyamat, amely megváltoztatja, vagy megrongálja a biomolekulákat. A sejtek, szervek vagy az egész szervezet különböző szintű funkciói károsodhatnak. A szabadgyök-reakciók valószínűleg oki szerepet játszanak az iszkémia által okozott olyan károsodások patogenezisében, mint: iszkémiás bélbetegségek, miokardiális iszkémia, hemorrágiás sokk, iszkémiával járó cerebrovaszkuláris funkciózavarok, renális iszkémia. Az antioxidáns vegyületek lipidperoxidációt gátló hatásuk következtében védelmet nyújtanak a szabadgyökök okozta károsodások ellen iszkémiás, hipoxiás körümények között, ezért az antioxidánsok mint antiiszkémiás, antihipoxiás vegyületek felhasználhatóak ilyen kórképek kezelésére. Az antioxidáns hatás vizsgálata patkányagyból preparált mikroszómákon történt, T. J. Player, A. A. Horton: J. Neurochem. 37, (2) 422-426 (1981) módszere alapján. A mikroszóma preparálásához 150-250 g-os hím Hannover-Wistar patkányokat használtunk. A patká-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
