203342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin-származékok előállítására
1 HU 203 342 B 2 A b) eljárás szerinti kiindulási anyagokat, a (II) általános képien! vegyületeket úgy állítjuk éld, hogy valamely (IH) általános képlett! izotiokarbamid-származékot és a megfeleld (IV) általános képien! amint valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen alkoholokban vagy poláros aprotikus oldószerben, különösen előnyösen 80-130 *C között, maximum 130 *C hőmérsékleten reagáltatjuk. Az (I) általános képlett! vegyületek savaddíciós sóvá való alakítása önmagában ismert módon történik. Előnyösen valamely oldószerben a megfelelő szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk, például sósavval, brómhidrogén-savval, kénsavval, maleinsawal, fumársavval. Találmányunk előnye, hogy az (I) képlett! vegyületek egyszerűen, gazdaságosan, jó minőségben állíthatók elő. Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa N-ciano-N’-(3,4~dimetoxi-fenil)-4-(2-tetrahidrofuroil)-piperazin-l-karboxamidin (kiindulási anyag) 25,1 g (0,1 mól) N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-S-metil-izotiokarbamid és 27,6 g (0,15 mól) N-(2-tetrahidrofuroil)-piperazin 150 ml izopropanolos oldatát 6 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után az izopropanolt lepároljuk, majd a visszamaradó 38,2 g nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 35,7 g (92%) terméket kapunk op.: 182-184 °C. 2. példa N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(2-tetrahidrofur oil)-homopiperazin-l-karboxamidin (kiindulási anyag) Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy az N-(2-tetrahidrofuroil)-piperazin helyett 19,8 g (0,1 mól) N-(2-tetrahidrofuroü)-homopiperazint használunk, továbbá izopropanol oldószer helyett 50 ml dimetil-formamidot használunk és 5 órán át 120 ’C-on kevertetjük. A reakcióelegy lehűtése után 200 ml vizet adunk hozzá. A kivált kristályos anyagot szűrjük, 2*50 ml vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 32,0 g (80%) a címben feltüntetett termékhez jutunk, op.: 166-168 *C. 3. példa N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-N”-metil-N”-[3-(2- -tetrahidrofuroil-amino)-propil]-guanidin (kiindulási anyag) Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy az N-(2-tetrahidrofuroil)-piperazin helyett 27,9 g (0,15 mól) N-[3-(metil-amino)-propil]-2-tetrahidrofurán-karboxamidot használunk, továbbá a 6 órás forralás helyett 8 órán át 60 *C-on kevertetjük. Ily módon 24,7 g (63,5%) címben megadott termékekhez jutunk. Op.: 140-143 'C. 4. példa 2-[4-(2-tetrahidrofuroil)-piperazinil]-4-amino-6,7--dimetoxi-kinazolin-hidroklorid 19,4 g (0,05 mól) N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)- 4-(2-tetrahidrofuroil)-piperazin-l-karboxamidint 40 ml dietiléglikol-dietil-éterben fél órán át 180 ‘C-on kevertetjük. A reakcióelegy lehűtése után 100 ml diklórmetánt adagolunk hozzá, majd jeges vízzel történő hűtés és intenzív kevertetés közben sósavas izopropanollal az elegy pH-ját 3-4-re állítjuk. A beadagolás közben kristálykiválás kezdődik. További 1 órán át 0- 5 *C-on történő kevertetés után a kivált terméket szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 15.6 g (735%) 2-[4-(2-tetrahidrofuroil)-piperazinil]-4- -amino-6,7-dimetoxi-kinazolin- hidrokloridhoz jutunk, op.: 227-279 *C. J. példa 2-[4-(2-tetrahidrofuroil)-piperazinil]-4-amino-6,7--dimetoxi-kinazolin-hidroklorid Mindenben a 4. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a dietilénglikol-dietil-éter helyett 40 ml dimetil-formamidot használunk, s a reakciőelegyet 15 órán át 154 *C-on forraljuk. Lehűtés után 200 ml víz hozzáadásával a terméket kicsapjuk, szűrjük, 2» 100 ml vízzel mossuk, majd 100 ml metanolban szuszpendáljuk és sósavas izopropanollal a szuszpenziót megsavanyítjuk pH-3—4-re. A kivált kristályos terméket szűrjük, izopropanolból átkristályosítva 115 g (54,2%) címben megadott termékhez jutunk. 6. példa 2-[4-(2-tetrahidrofuroil)-piperazinil]-4-amino-6,7--dimetoxi-kinazolin-hidroklorid Mindenben a 4. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a dietilénglikol-dietil-éter helyett 30ml szulfolánt használunk, s a reakcióelegyet 280 *C- on 174 órán át kevertetjük. Ily módon 12,29 (57,5%) címben megadott termékhez jutunk. 7. példa N-{3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-aminoj-propil J-tetrahidro-2-furánkarboxatmd-hidroklorid 4,1 g (0,03 mól) foszfortri-kloridot adagolunk hűtés és kevertetés közben 40 ml foszforoxikloridhoz, majd 10 perc keverés után lassú ütemben a reakcióelegyhez adagolunk 11,7 g (0,03 mól) N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-N”-metil-N”-[3-(2-tetrahidrofuroil-amino)propilj-guanidintt Ezután a hőmérsékletet lassan 70 *C- ra emeljük és 25 órán át ezen tartjuk. A feleslegben használt foszfor-oxikloridot vákuumban lepároljuk, a maradékhoz lassan jeges vizet adunk. A kivált nyersterméket etanolból átkristályosítva 9.6 g (75%) N-{3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-amino]-propil}-tetrahidro-2-furánkarboxamid-hidrokloridot kapunk, op.: 223-225 °C. 8. példa N-{3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-amino]-propil}-tetrahidro-2-furánkarboxamid-hidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
