203342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin-származékok előállítására
1 HU 203 342 B 2 Mindenben a 7. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy foszfor-triklorid helyett 6,2 g (0,03 mól) foszfor-pentakloridot használunk, és a reakciót 25 'C-on 3 órán át történő kevertetéssel végezzük. Ily módon 8,5 g (66,4%) címben feltüntetett termékhez jutunk. 9. példa N-{3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-amino]-propil}-tetrahidro-2-furánkarboxamid-hidroklorid Mindenben a 7. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy foszfor-triklorid helyett 8,1 g (0,03mól) foszfor-tribromiddal 130 °C-on 1/2 órás kevertetéssel végezzük a reakciót. Ily módon 7,8 g (61%) címben feltüntetett termékhez jutunk. 10. példa N- (3 -[(4-amino-6,7 -dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-amino]-propil)-tetrahidro-2-fiiránkarboxamid-hidroklorid Mindenben a 7. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy hidrogénkloridgáz bevezetésével telítjük az elegyet, majd ezután 25-30 'C-on 15 percig és végül 70-75 'C-on 1 órán át kevertetjük a reakcióelegyet. Ily módon 8,5 g (66,4%) címben feltüntetett termékhez jutunk. 11. példa 2-[4-(tetrahidro-2-furoil)-piperazinil]-4-amino-6,7- -dimetoxi-kinazolin- hidroklorid 25,1 g (0,1 mól) N-cianno-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-S-metil-izotiokarbamid és 27,6 g (0,15 mól) N-(tetrahidro-2-fiiroil)-piperazin 50 ml dimetil-formamidos oldatát 155-160 'C-on 5 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után 200 ml víz hozzáadásával a terméket kicsapjuk, szűrjük, 2*100 ml vízzel mossuk, majd 100 ml metanolban szuszpendáljuk és sósavas izopropanollal a szuszpenziót pH-3-4-re savanyítjuk. A kivált kristályos terméket szűrjük, izopropanollal átkristályosítva 19,5 g (46%) címben feltüntetett termékhez jutunk, op.: 277-279 °C. 12. példa 2-[4-(tetrahidro-2-furoil)-piperazinil]-4-amino-6,7--dimetoxi-kinazolin-hidroklorid Mindenben all. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy dimetil-formamid helyett 100 ml dietilénglikol-dietil-étert használunk és a reakcióelegyet 180 'C-on 2 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyhez 100 ml diklóretánt adagolunk hozzá, majd jeges vízzel történő hűtés és intenzív kevertetés közben az elegy pH-ját sósavas izopropanollal 3-4-re állítjuk. Ezután 1 órán át 0-5 'C-on kevertetjük, a kivált terméket szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 20,8 g (49%) címben feltüntetett terméket kapunk, op.: 277-279 °C. 13. példa N-3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-amino]-propil-tetrahidro-2-furánkarboxamid-hidroklorid 5,2 g (0,02 mól) N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-S-metil-izotiokarbamid és 4,1 g (0,022 mól) N-[3- -(metil-amino)-propil]-2-tetrahidro-furánkarboxamid keverékét 180 'C-on ömlesztjük. A lehűlt ömledéket felvesszük 30 ml kloroform és 30 ml víz közé, a fázisokat elválasztjuk, a kloroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, a maradékot felvesszük 30 ml acetonban, 5 ml 20 tömeg %-os sósavas étert adunk hozzá. Ennek hatására az oldatból 3,9 g (45,8%) címben feltüntetett termék válik ki, op.: 222-225 'C. 14. példa N-3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-amino]-propil-tetrahidro-2-furánkarboxamid-hidroklorid 7,8 g (0,02 mól) N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)N”-metil-N”-[3-(2-tetrahidrofuroil-amino)-propil]-guanidint 180-190 'C-on 10 percig ömlesztjük. Areakcióelegy feldolgozásánál mindenben a 13. példa szerint járunk el. Ily módon 4,5 g (53%) címben megadott termékhez jutunk, op.: 223-225 'C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű kinazolin-származékok- a képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom; vagy R1 és R2 együtt etilén- vagy propiléncsoportot képeznek és n értéke 2 vagy 3 -és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (Hl) általános képletű izotiokarbamidszármazékot [mely képletben R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport] valamely (TV) általános képletű aminnal (mely képletben R1, R2 és n jelentése a fent megadott) 150 'C és 280 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk; vagy b) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és n jelentése a fent megadott) termikusán vagy katalitikusán gyűrűzárunk; majd kívánt esetben a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas savaddícciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 150 'C-nál magsabb forráspontú oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban vagy dietilénglikol-dietil-éterben végezzük el. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 150 és 220 °C között végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
