203340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 340 B 2 juk. Az így kapott halványsárga habot gyorskromatográfiával (20 %-os etil-acetát/hexán eleggyel) és ciklohexánból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Dy módon színtelen szilárd anyag alakjában 6,8 g (34 %) 4-{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il-karbonil >-1 -piperidin-karbonsav-(l, 1 -dimetil-etil)-észtert kapunk, olvadáspontja: 114-115 °C. Elemanalízis eredmények a C25H28FN3O3 képlet alapján: C H N számított: 68,63 6,45 9,60 mért: 68,81 6,51 9,56 6. Példa Ebben a példában bemutatunk egy módszert, mely arra szolgál, hogy az 5. példa szerinti módon előállított (X) általános képlett! piperidinil-benzimidazol intermedierből eltávolítsuk az amino-védőcsoportot. 1,65 g (3,77*10'3 mól) 4-{l-[(4-fluor-fenil)-metil]- 1 H-benzimidazol-2-il-karbonil >-1 -piperidin-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észterhez keverés közben 10 ml trifluor-ecetsavat adunk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet jégfürdőbe helyezve lehűtjük, és 150 ml dietil-étert adunk hozzá. A lombikot lezárjuk, és hűtőszekrénybe tesszük. Néhány óra múlva a kapott szilárd anyagot leszűrjük, dietil-éteirel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás útján színtelen, tűs kristályok alakjában l,45g (84 %) (l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH- benzimidazol-2-il}-4-piperidinil-metanon-mono-(trifluor-acetátot) kapunk, mely bomlás közben 213— 215 ‘C-on olvad. Elemanalízis eredmények a C20H20FN3O + CF3CO2H képlet alapján: C H N számított: 58,54 4,69 9,31 mért: 58,55 4,77 9,29 7. Példa Ebben a példában egy másik módszert mutatunk be egy (I) általános képletű piperidinil-benzimidazolszármazék előállítására. 1,82 g (4,03*10'3 mól) {l-[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-il }-4-piperidinil-metanon-mono-(trifluor-acetát), 1,39 g (1,00* 10'2 mól) kálium-karbonát és 15 ml vízmentes DMF keverékéhez szobahőmérsékleten, keverés közben 0,78 g (4,04* 10'3mól) l-(2-bróm-etil)-4-metoxi-benzolt adunk. Areakcióelegyet körülbelül 90 ’C-ra előmelegített olajfürdőbe helyezzük, 22 órán át 80 és 90 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre lehűljön. Ezután olyan választótölcsédbe öntjük, mely vizet és 2:1 arányú etil-acetát/toluol elegyet tartalmaz. A két fázist összekeverjük, a vizes réteget elválasztjuk. A szerves réteget kétszer vízzel, majd egyszer telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajat etil-acetátos gyorskromatográfiával és ciklohexánból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Ily módon piszkosfehér, matt, tűszerű kristályok alakjában 1,08 g (57 %) {l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il >-{ l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil }-metanont kapunk, melyről spektroszkópiás úton megállapíthatjuk, hogy azonos a 3. példa szerinti módon előállított termékkel. Ez az anyag polimorf módosulatokból áll, egyiknek 109-111 ‘C, a másiknak 125-126 ‘C az olvadáspontja. 8. Példa Ebben a példában egy másik (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származék előállítására alkalmas módszert mutatunk be. 5,0 g (11 mmól) {l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-4-piperidinil-metanon-mono-(trifluor-acetát), 6,2 g (26 mmól) 4-klór-4’-terc-butil-butirofenon, 2,5 g (25 mmól) kálium-hidrokarbonát és katalitikus mennyiségű kálium-jodid keverékét 5 ml toluol és 5 ml víz elegyében 3 napon át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A rétegeket lehűtés után elválasztjuk, és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket vízzel, majd NaCl-os vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott olajat 75*160 mm-es szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, és a kapott olajat ciklohexánból átkristályosítjuk, így 3,4 g (57 %) l-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-[4-({l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2- -il)-karbonil)-l-piperidinil]-l-butanont kapunk, olvadáspontja 105-106 °C. Elemanalízis eredmények a C34H38FN3O2 képlet alapján: C H N számított: 75,67 7,10 7,79 mért 75,65 7,16 7,78 9. Példa Ebben a példában olyan (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származék előállítására szolgáló módszert mutatunk be, melyben Y jelentése -CHOH- csoport. 1,28 g (2.7M0-3 mól) {l-[(fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}- {1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metanont 20 ml metanolban oldunk, és 0°C- on, keverés közben 0,1 g (2,6*10‘3 mól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá. Két óra múlva ismét hozzáadunk 1 ekvivalensnyi (0,1 g, 2,6*10'3 mól) nátrium-bór-hid* ridet, majd további két óra elteltével a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az oldatból. A koncentrátumot etil-acetát és víz kétfázisú keverékében oldjuk, a két réteget elválasztjuk, és a vizes réteget még kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos rétegeket összeöntjük, telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott habot metanol és etil-acetát 25 %-os elegyével végzett gyorskromatográfiával tisztítjuk, így megkapjuk az <l-[(4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
