203340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 340 B 2 C H N számított 74,32 4,90 12,38 mért 74,25 4,92 12,23 2. Példa Ebben a példában egy (Hl) általános képletű piperidinil- származék előállítására alkalmas módszert mutatunk be. 5,00 g (2,78*10'2 mól) izonipekotinsav-metilészterhidroklorid, 7,7 g (5,57* 10-2 mól) kálium-karbonát és 100 ml DMF keverékéhez szobahőmérsékleten, keverés közben 5,99 g (2,78* 10-2 mól) l-(2-bróm-etil)-4- -metoxibenzolt adunk. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 90 *C-ra előmelegített olajfürdőbe merítjük, és kb. 17 órán át melegítjük, majd etil-acetát és toluol 2:1 arányú elegyét tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A két fázist összekeverjük, a vizes réteget elválasztjuk. A szerves réteget kétszer vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és az így kapott olajszerű maradékot etil-acetát alkalmazásával gyorskromatográfiás úton tisztítjuk, majd ciklohexánből átkristályosítjuk. Hy módon színtelen, szilárd anyag alakjában 3,98 g (52 %) l-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-piperidinkarbonsav-metilésztert kapunk, olvadáspontja: 66-68 *C. Elemanalízis eredmények a C16H23NO3 képlet alapján: C H N számított 69,29 . 8,36 5,05 mért: 69,50 8,40 4,94 3. Példa Ebben a példában egy (I) általános képletű piperidinil-benzimidazol-származék előállítására alkalmas módszert mutatunk be. 1,13 g (5,00*Hk3 mól) l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazolt 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és argon-atmoszférában, -78 °C-on, keverés közben hozzáadunk 2,1 ml (5,25*10‘3 mól) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot. A keverést 15-20 percig folytatjuk -78 °C-on, majd a reakcióelegyhez injekciós tűvel cseppenként hozzáadunk 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,39 g (5,00»10"3 mól) l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinkarbonsav-metilésztert. 15-20 perc elteltével a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk, hogy a reakcióelegy felmelegedjék. Körülbelül 30 perc múlva a reakciót telített, vizes ammőnium-klorid oldat hozzáadásával befagyasztjuk. A reakcióelegyet választó tölcsérbe visszük át, ahol a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat összeöntjük, telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott viszkózus olajszerű maradékot etil-acetátos gyorskromatográfiával és ciklohexánból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Dy módon piszkosfehér, matt, tűszerű kristályok alakjában 0,90 g (38 %) {l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil>-metanont kapunk, olvadáspontja: 109-111 *C. Elemanalízis eredmények a C2»H3oFN3<D2 képlet alapján: C H N számított: 73,86 6,41 8,91 mért: 73,98 6,48 8,90 4. Példa Ebben a példában egy (IX) általános képletű piperidinil-intermedier előállítására alkalmas módszert mutatunk be. 5,00 g (2,78* 10-2 mól) izonipekotinsav-metilészterhidrokloridot 56 ml t-butanolban szuszpendálunk, és 29 ml 1 mólos (2,9*10'2 mól) vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd a kiindulási észter teljes feloldódása után 6,68 g (3,06»10‘2 mól) di-(t-butil)-dikarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 napon át keverjük, majd a t-butanol feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A koncentrátumot vízzel hígítjuk, választótölcsérbe öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat összeöntjük, telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olaj golyós hűtőcsővel való desztillálásával színtelen, átlátszó folyadék alakjában 6,21 g (92 %) 1,4-piperidindikarbonsav-1 -(1,1 -dimetil-etil)-4-metil--észtert kapunk, forráspontja 26,6-40 Pa nyomáson 160-170 *C. a Elemanalízis eredmények a C12H21NO4 képlet alap-; ján: C H N számított: 59,24 8,70 5,76 mért: 58,92 8,76 5,45 5. Példa Ebben a példában egy (X) általános képletű piperidinil-benzimidazol intermedier - egyben X jelentésében -COOR2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - előállítására alkalmas módszert mutatunk be. 9,8 g (4,62* lO-2 mól) l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazolt. 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és -78 *C-on, argon-atmoszférában, keverés közben injekciós tűvel cseppenként hozzáadunk 20 ml 2,5 mólos (5,00* 102 mól) hexános n-butil-lítium oldatot. A reakcióelegyet körülbelül 5 percig -78 *C-on keverjük, majd injekciós tűvel cseppenként hozzáadunk 11,24 g (4,62*ÍO2 mól) 1,4-piperidindikarbonsav-l-(l,l-dimetil-etil)-4-metilésztert 30 ml 0 *C-os, vízmentes tetrahidrofuránban oldva. 15 perc elteltével a reakciót 10 ml metanol hozzáadásával befagyasztjuk. További 5 perc múlva a reakcióelegyet telített, vizes ammónium-kloridot tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A vizes réteget etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat összeöntjük, telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepárol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
