203340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 340 B 2 vagy gyógyszerek válthatnak ki. Az (I) általános képlett? vegyületek allergiás tüdőbetegségek, pl. allergiás asztma, valamint allergiás szemgyulladások kezelésére is alkalmazhatók. A beadandó (antihisztamin) mennyiség, melynél ezen vegyületek a kívánt antihisztamin hatást kifejtik, a kezelendő allergiás betegség fajtájától, súlyosságától, a kezelendő betegtől, annak esetleges egyéb betegségeitől és az alkalmazott vegyülettől függően széles határok között változik, általában 0,01 mg/kg/naptól 120 mg/kg/nap-ig terjed. Napi többszöri beadás - a fenti tényezőktől függően - előnyös lehet. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó készítményeket többféle módon adhatjuk be, például hatásosak orálisan vagy parenterálisan (pl. szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan) beadva. Továbbá beadhatjuk a készítményeket közvetlenül a légzőtraktusba például inhalálás, orrpermetek, orrcseppek, stb. alakjában. Helyileg alkalmazható készítményeket is előállíthatunk belőlük, melyeket közvetlenül a bőrfelületen alkalmazunk. A találmány szerinti elárással előállított vegyületeket tartalmazó készítményeket a szakmában ismert módszerekkel állítjuk elő, általában úgy, hogy a hatóanyag antihisztaminként hatásos mennyiségét egy gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal elkeverjük. Orális beadáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből előállíthatunk szilárd vagy folyékony készítményeket, mint például kapszulák, pirulák, tabletták, rombusz-gyógyszerek, olvadékok, porok, szuszpenziók vagy emulziók. A szilárd egységdózisforma lehet egy közönséges zselatin kapszula, mely tartalmazhat például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inert töltőanyagokat - mint laktóz, szacharóz, vagy kukoricakeményítő - vagy lehet késleltetett hatóanyagleadású készítmény. A találmány egy másik megvalósítási módja szerint az (I) általános képletű vegyületeket hagyományos tabletta-alapanyagokkal, mint laktóz, szacharóz, vagy kukoricakeményítő, kötőanyagokkal - mint például akácia, kukoricakeményítő vagy zselatin -, dezintegrálő (a beadás után a tabletta szétesését és feloldódását elősegítő) szerekkel - mint például burgonyakeményítő, alginsav vagy kukoricakeményítő -, lubrikánsokkal - mint például sztearinsav vagy magnézium-sztearát - tablettákká dolgozzuk fel. Folyékony készítményeket úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot valamely vizes vagy nem vizes, gyógyászatiig elfogadható odószerben - mely adott esetben a szakmában ismert szuszpendáló-, édesítő-, ízesítő-, tartósító szereket is tartalmaz - feloldjuk. Parenterális beadás céljára a vegyületeket valamely fiziológiaiig elfogadható gyógyászati hordozóanyagban feloldjuk, és oldat vagy szuszpenzió alakjában alkalmazzuk. E célra alkalmas gyógyászati hordozóanyagban például a víz, sóoldat, dextróz- és fruktózoldatok, etanol, továbbá az állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A gyógyászati hordozóanyag tartalmazhat továbbá a szakmában ismert tartósítószereket, puffereket, stb. is. Nazális beadás céljára a vegyületeket valamely fiziológiailag elfogadható gyógyászati hordozóanyagban feloldjuk, és oldat alakjában alkalmazzuk. E célra alkalmas gyógyászati hordozóanyag például a víz, sóoldat, és a vizes/alkoholos oldatok. A gyógyászati hordozóanyag tartalmazhat továbbá a szakmában ismert tartósítószereket, puffereket, stb. is. Helyi alkalmazás céljára a vegyületeket a szakmában ismert módszerekkel valamely alkalmas helyi hordozóanyagba ágyazzuk. Ilyenek például az olajos bázisanyagok, mint pl. a fehér vazelin, az abszorpciós bázisanyagok, mint pl. a hidrofil vazelin, és a vízoldható bázisanyagok, mint pl. a poli(etilén-glikol)kenőcs. A helyi hordozóanyagok a szakmában ismert tartósítószereket, puffereket, stb. is tartalmazhatnak. Inhalálási terápia céljára a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket egy fluorozott szénhidrogén hajtógázt tartalmazó vizes/alkoholos oldatba visszük, és a készítményt a szakmában ismert és a felhasználási célnak megfelelő készülékbe csomagoljuk. A leírásban és az igénypontokban használt kifejezések jelentése: a) a „beteg” kifejezés melegvérű állatot, például tengerimalacot, egeret, patkányt, macskát, nyulat, kutyát, majmot, csimpánzt vagy embert jelent; b) az „allergiás betegség” kifejezés olyan állapotot jelent, mikor a hisztaminnak a Hí receptorra kifejtett hatása a betegre nézve káros, és c) a „kezelés” kifejezés azt jelenti, hogy a szóban forgó vegyület alkalmas a beteg panaszainak enyhítésére vagy megszüntetésére. I. Példa Ebben a példában egy (IV) általános képletű benzimidazol-származék előállítására alkalmas módszert mutatunk be. II, 8 g (lO-1 mól) benzimidazolt 100 ml vízmentes DMF-ben oldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben, több részletben 4,4 g (1.1-10*1 mól) nátriumhidridet adunk hozzá 60 %-os olajos diszperzió alakjában. Körülbelül 30 perc múlva 14,6 g (1,01* 10'1 mól) 4-fluor-benzil-kloridot adunk az elegyhez, szobahőmérsékleten kb. 17 órán át keverjük, majd etil-acetát és toluol 2:1 arányú elegyét tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A két fázist összekeverjük, a vizes réteget elválasztjuk. A szerves réteget kétszer vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és az így kapott olajszerű maradékot aceton és etil-acetát 20 %-os elegyével gyorskromatográfiás úton tisztítjuk. Az így kapott olajból golyós hűtőcsővel való desztillálással (230-245 *C/40 Pa) 17,4 g (77 %) olajszerű l-[(4-f -luor-fenil)-metil]-lH-benzimidazolt kapunk, mely színtelen kristályok alakjában megszilárdul. Olvadáspontja: 60-62 *C. Elemanalízis eredmények a C14H11FN2 képlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 * 60 6
