203340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 340 B 2 mazó benzimidazol-származékot valamely alkohol jelenlétében nátrium- vagy kálium-bórhidriddel reagáltatjuk. A redukálószer a piperidinil-benzimidazolszármazékhoz képest általában körülbelül 1-4, előnyösen 1-2 ekvivalensnyi mennyiségben van jelen. A reakciót szobahőmérséklettől az oldószer visszafolyási hőmérsékletéig terjedő, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A redukált piperidinil-benzimidazol-származékot az (I) általános képle tő vegyületnél leírt módszerekkel nyerjük ki és tisztítjuk. A redukálásra egyéb, a szakmában ismert módszereket, például platina- vagy ruténiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezést is alkalmazhatunk Az olyan (I) általános képlető piperidinil-benzimidazol-származékokat, melyekben Y jelentése hidroximetilén-csoport és X jelentése olyan alkilén-fenil-csoport, melyben T jelentése karbonilcsoport, vagy közvetlen kötés - a következőképpen állíthatjuk elő (ez az eljárás nem tartozik a találmány tárgyához): Először a fenti módszerekkel egy olyan (I) általános képlető piperidinil-benzimidazol-származékot állítunk elő, ahol Y jelentése karbonilcsoport és X jelentése hidrogénatom, a nem reakcióképes szubsztituensek pedig azonosak a végtermékben szereplőkkel. Az így kapott terméket azután a fenti módon redukáljuk. A redukált piperidinil-benzimidazol-származékot a (X) általános képlető intermedierre leírt módszerekkel végzett kinyerés és tisztítás után egy (VI) általános képlető alkilén-fenil-származékkal - ahol T jelentése karbonilcsoport, vagy közvetlen kötés és a nem reakcióképes szubsztituensek azonosak a végtermékben megjelenőkkel - N-alkilezzük. Ezt a reakciót a fentiekben az (V) általános képlető piperidinil-benzimidazol-származék és a (VI) általános képlető alkilén-fenil-származék közötti reakcióval azonos módon hajtjuk végre. Olyan (I) általános képlető piperidinil-benzimidazol-származékokat, melyekben X jelentése valamely alkilén-fenil-származék, Y és T jelentése pedig egyegy hidroxi-metilén-csoport, a következő módon állíthatunk elő: Először egy olyan (I) általános képlető piperidinil-benzimidazol-származékot állítunk elő, melyben Y és T jelentése egyaránt karbonilcsoport, a molekula fennmaradó része pedig szerkezetileg azonos a kívánt vegyülettel, majd ezen vegyület redukálásával megkapjuk a kívánt piperidinil-benzimidazol-származékot. Ezután a redukált terméket a többi (I) általános képlető vegyületre leírt módon nyerjük ki és tisztítjuk. Mint mondottuk, az (I) általános képlető vegyületek antihisztaminok, így allergiás betegségek kezelésére alkalmazhatók. Egyesek közülük peiferiális szerotonin 6HT2 antagonisták is. Az alábbi eljárás annak vizsgálatára szolgál, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek milyen mértékben alkalmazhatók antihisztaminként. 10 tengerimalacból álló csoportnak naponta 0,1 és 100 mg/kg közötti mennyiséget adunk be orálisan a vizsgált vegyületből. Egy 10 tengerimalacból álló kontroli-csoportnak ugyanilyen térfogatú hordozó" anyagot (0,5 % metil-cellulózt és 1 % etanolt tartalmazó oldat) adunk be orálisan. Mindkét csoportot érzéstelenítjük, és a hátukat leborotváljuk. Egy óíf múlva mindkét csoportnak 1 ml 1 %-os Evans Blu? Dye intravénás injekciót adunk be a nyaki vénába? Közvetlenül a festékinjekció után hisztamin-kiütések előidézése céljából mindkét csoportnak 1 pg/1 irir' hisztamin-difoszfát injekciót' adunk be intradermálisan a háti területen. 20 perccel a hisztamin beinjek^ tálása után az állatokat leöljük, majd megmérjük 1T kiütéses terület átmérőjét, és ebből kiszámítjuk a t$? rület nagyságát. Egy vegyületet akkor tekintünk an~ tihisztamin hatásúnak, ha a kezelt csoportban a ki-" ütéses terület statisztikusan kisebb, mint a kontrollcsoportban. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 Kiütéses terület mm2 Kontroli-csoport Teszt-csoport középérték ± SE középérték ± SE {1 -[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il}- (1- -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metanon 101 ± 29 (3) 0± 0 (3) Z l-[(4-fluor-fenil)-metil]-a-(l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil H H-benzimidazol-2-metanol 105 ± 20 (4) 0 ± 0 (3) {l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil)-metanon 74 ± 12 (5) 0 ± 0 (N - 5) A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó készítmények különböző allergiás betegségek kezelésére használhatók, mint például allergiás nátha, szénanátha, allergiás bőigyulladások, például akut csalánkiütés, atopiás (veleszületett allergiás túlérzékenységből eredő) bóígyulladás, valamint kontakt bőrgyulladás. További példák a gaszto-intesztinális (gyomor-bélrendszeri) allergiák, melyeket ételek 5
