203339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-alkoxi-kinolonkarbonsav-származékok előállítására
1 HU 203 339 B 2 prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 291-291,5 *C (bomlik). Elemzési eredmények a C14H13F2N2O4 képlet alapján: számított: C % - 54,20, H % - 3,90, N % - 9,03; talált C % - 54,46, H % - 3,89, N % - 8,97. 10. Példa 5-Amino-l-ciUopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-8- -metoxi-4-axo-7-(1 *piperazinil)-3-kinolinkarbonsav-hidrogén-klorid-víz (Hl) előállítása 72 mg 5-amino-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 60 mg vízmentes piperazin és 3 ml vízmentes DMSO elegyét 70- 80 *C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot tömény hidrogén-kloriddal pH - 1 alá savanyított vizes etanolban oldjuk, és éjszakán át hűtőben állni hagyjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, vizes etanollal, majd etanollal mossuk. így 33 mg cím szerinti terméket nyerünk, sárga, lemezes kristályok fotmájában. A kapott termék olvadáspontja 271-273 *C (bomlik). Elemzési eredmények a C11H21FN4CVHOH2C) képlet alapján: számított C % - 50,18, H % - 5,61, N % - 13,00; talált C % - 50,28, H % - 5,48, N % - 12,97. 11. Példa 5-Amino-7-(3-amino-l -pirrolidinil)-l-ciklopropil?6- -fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbon-sav-di(hidrogén-klorid) előállítása 90 mg 5-amino-1 -ciklopropil-6,7 -difluor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 115 mg 3-terc-butoxi-karbonil-amino-pirrolidin, 50 mg DBU és 4 ml vízmentes acetonitril elegyét 20 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a kapott csapadékot kiszűrjük, és 2 ml 1:1 arányú tömény hidrogén-klorid - metanol elegybe adjuk. A kapott elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény vizes ammóniával semlegesítjük és a kapott csapadékot kiszűrjük. A csapadékot hideg vízben oldjuk, és az oldatot tömény hidrogén-kloriddal pH-1 alá savanyítjuk, majd éjszakán át hűtőben állni hagyjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, majd hideg, híg vizes hidrogén-kloriddal mossuk. így 35 mg dm szerinti terméket nyerünk sárga tűkristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 254-257 *C (bomlik). Elemzési eredmények a CiiHjiFN404*2 HC1 képlet alapján: számított C % - 48,12, H % - 5,16, N % - 12,47; talált C % - 48,16, H % - 5,53, N % - 12,52. 12. Példa l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-7- •( 1 -piperazmü)-3-kinolinkarbonsav-víz (110,5) előállítása 0(2 g nátriumból készült nátrium-metoxid 9 ml abszolút etanolban készült oldatához hozzáadunk 0,5 g 1- -ciklopropil-63-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat, és az elegyet leforrasztott csőben 72,5 órán át 140-150 *C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, bepároljuk, és 4ml vizet adunk hozzá. Az oldat pH-ját 7-re állítjuk, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük belőle, és a szűrletet hűtőben éjszakán át állni hagyjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük és 6 ml 2:1 arányú diklór-metán - metanol elegyből átkristályosítjuk. így 0,12 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen prizmák formájában. A kapott tennék olvadáspontja 185-187,5 *C (bomlik). Elemzési eredmények a CiiH2oFN304,l/2 H2O képlet alapján: számított: C % - 58,37, H % - 5,71, N % - 11,35; talált: C % - 57,98, H % - 5,52, N % - 11,28. 13. Példa l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-7-(4--metil-l~piperazinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 22 mg nátrium-formiát, 0,3 ml 87 %-os hangyasav, 25 pl 37 %-os formalin és 60 mg l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav elegyét 100-120 *C hőmérsékleten kétórán át keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 1 ml vizet adunk hozzá, majd bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 0,5 ml vizet adunk, pH - 7-re állítjuk be i * n vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd az oldatot éjszakán át hűtőben állni hagyjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk. így 33 mg cím szerinti^ vegyületet nyerünk színtelen tűkristályok formájában;5* A kapott termék olvadáspontja 229-232 *C (bomlik)?* Elemzési eredmények a C19H22FN3O4 képlet alapján^ számított: C % - 60,79, H % - 5,91, N % - 11,19;»talált: C % - 60,80, H % - 5,90, N % - 11,151*. 14. Példa l-Ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-8-metoxi-7-(3- ■T-metil-l-piperazjuiil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav- '' -víz (1105) előállítása 20 ml abszolút metanolban oldott, 0,4 g nátriumból készült nátrium-metoxidhoz 1,12 g l-ciklopropil-6,8- difluor-1,4-dihidro-7-(3-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-3- -kinol inkarbonsavat adunk, és az elegyet leforrasztott csőben 70,5 órán át 140-150 ‘C hőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot kevés vízben oldjuk, a kapott oldatot pH - 7-re állítjuk ecetsavval, majd bepároljuk. A visszamaradó anyatftszilikagél oszlopon kromatografáljuk. EluenskénfiÉloroform - metanol - tömény vizes ammónia 20:6:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott anyagot metanolból átkristályosítjuk. így 0,33 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 162 *C (bomlik). Elemzési eredmények a Ci9H22FN304*l/2 H20 képlet alapján: számított: C % - 59,37, H % - 6,03, N % - 10,93; talált: C % - 59,48, H % - 5,70, N % - 11,07. H-NMR (5, CDCb): 8,79 (1H, s, 2-helyzet), 7,85 (1H, m, J - 12,3 Hz, 5-helyzet), 4,1-3,9 (1H, m, (2) képletű csoport], 3,77 (3H, s, OCH3), 3,5-2,9 (7H, m, piperazin), 1,3-1,0 (7H, m, (3) képletű csoport, CH3] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
