203339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-alkoxi-kinolonkarbonsav-származékok előállítására
1 HU 203 339 B 2 15. Példa 7-(3-Amino-1 -pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-víz (Hl) előállítása 0,2 g nátriumból készített nátrium-metoxid 10 ml abszolút metanolban készített oldatához 0,47 g 7-(3- -amino-1 -pirrolidinil)-1 -ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat adunk, és az elegyet leforrasztott csőben 49 órán át 140-150 °C hőmérsékleten keverjük majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként kloroform - metanol - tömény vizes ammónia 20:6:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A tisztított anyagot diklór-metán - metanol 1:1 arányú elegyéból átláistályosítjuk. így 6 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 207,5-212 *C. Elemzési eredmények a CisHmFNjCVHzO képlet alapján: számított: C % - 56,99, H % - 5,82, N % - 11,13; talált: C % - 57,19, H % - 5,38, N % - 10,86. Tömegspektrum (m/e): 361 (M+), 362 (IvT+l). HNMR (8, D20, NaOD): 8,48 (1H, s, 2-helyzet), 7,62 (1H, d, J - 14,5 Hz, 5-helyzet), 4,1-3,9 [1H, m, (2) képletű csoport], 3,55 (3H, s, OCH3), 3,8-3,2 [5H, m, (4) képlető csoport), 2,3-1,6 [2H, m, (5) képletű csoport], 1,2-0,9 [4H, m, (3) képletű csoport]. 16. Példa 7-(3-Amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6- -fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-víz (Hl,4) előállítása 50 mg nátriumból készült nátrium-metoxid 3 ml abszolút metanolban készült oldatához hozzáadunk 80 mg 7-(3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat, és az elegyet leforrasztott csőben 86 órán át 140-150 °C hőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kevés vizet adunk, és az oldatot pH - 7-re állítjuk ecetsavval, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként kloroform - metanol - tömény vizes ammónia 20:6:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és a tisztított anyagot diklór-metán - metanol 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így 9 mg cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga prizmák formájában. A kapott tennék olvadáspontja 191,5-193,5 'C. Elemzési eredmények a C19H22FN3OW/5 H20 képlet alapján: számított C % - 56,96, H % - 6,24, N % - 10,49; talált: C % - 57,10, H % - 5,98, N % - 10,42. H-NMR (8, D20, NaOD): 8,47 (1H, s, 2-helyzet), 7,57 (1H, d, J - 14,5 Hz, 5-helyzet), 4,1-3,9 [1H, m, (2) képletű csoport], 3,51 (3H, s, OCH3), 3,8-3,2 [4H, m, (6) képletű csoport], 3,2-2,9 [1H, q, (7) képletű csoport], 2,1-1,7 [1H, m, (5) képletű csoport], 1,09 [3H, d, J - 6,59 Hz, (8) képletű csoport], 1,3- 0,7 [4H, m, (3) képletű csoport]. 17. Példa 7-(3-Amino-metil-l-pirrolidinil)-1 -ciklopropil-6- -fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-víz (110,67) előállítása 0,2 g nátriumból készített nátrium metoxid 9 ml abszolút metanolban készült oldatához hozzáadunk 0,5 g 7-(3-amino-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-di-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat, és az elegyet leforrasztott csőben 86 órán át 140- 150 *C hőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kevés vizet adunk, majd az oldat pH-ját 7-re állítjuk ecetsavval, és az oldatot bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként kloroform - metanol - tömény vizes ammónia 20:6:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A hígított terméket metanolból átkristályosítjuk. így 40 mg cím szerinti terméket nyerünk halványsárga prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 225-228,5 *C (bomlik), NMR spektruma azonos a 7. példa termékének NMR spektrumával. Elemzési eredmények a Ci9H22FN30<*2/3 H20 képlet alapján; számított C % - 58,91, H % - 6,07, N % - 10,85; talált: C % - 58,73, H % - 5,92, N % - 10,88. 18. Példa 1 -Ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-8-etoxi-4-oxo-7- -(1 -piperazinil)-3-kinolinkarbonsgv-v(z (110,5) előállítása 0,75 g nátriumból készített nátrium-etoxid 30 ml abszolút etanolban készült oldatához 0,8 g 1-ciklopropil- 6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1 -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat adunk, és az elegyet leforrasztott csőben 52 órán át 140-150 'C hőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 60 ml vizet adunk, és az oldat pH-ját 7-re állítjuk ecetsavval, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként kloroform - metanol 2:1 —> kloroform - metanol - tömény vizes ammónia 20:6:1 —» 10:10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A tisztított anyagot etanolból átkristályosítjuk. 75 mg cím szerinti terméket nyerünk halványbama prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 119-122 “C. Elemzési eredmények a Ci9H22FN3CVl/2 H20 képlet alapján: számított C % - 59,37, H % - 6,03, N % - 10,93; talált C % - 59,60, H % - 6,04, N % - 10,85. 7. vizsgálati példa Antibakteriális spektrum A baktériumellenes hatást a Japán Kemoterápiás Társaság által megadott vizsgáló módszerrel vizsgáltuk, a módszer leírása a Chemotherapy 22 (6) 1126— 1128 (1974) szakirodalmi helyen található. Eredményeinket az Ia-Ig táblázatokban mutatjuk be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 $ 60 8
