203338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofénszármazékok előállítására
1 HU 203 338 B 2 motilitásának szabályozására melegvérű állatoknál, beleértve az embereket is. A vegyületek használhatók gasztrointesztinális szimptómák (például altesti fájdalom, hányinger, altesti felfúvódás) csökkentésére, kezelésére és/vagy megelőzésére, krónikus gyomorhurut, ingerlő hatású bélszindróma és hasonlók esetében. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik beadhatók orálisan vagy parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan vagy intradermálisan). Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik dózisa változó, függ a beadás módjától, a beteg korától, tömegétől és állapotától, a betegség súlyosságától és hasonlóktól, de rendszerint körülbelül 0,001-50 mg/kg/nap. Orális beadás esetében, ez a dózis elsősorban körülbelül 1-20 mg/kg/nap. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik használhatók gyógyászati készítmények formájában, amelyek a vegyületeket vagy sóikat orális vagy parenterális beadásra megfelelő gyógyszerészeti kötőanyagokkal keverve tartalmazzák. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd formájúak, így tabletták, granulátumok vagy kapszulák vagy folyékony alakúak, így oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak még segédanyagokat, így stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk például úgy, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok a fenti jelentésűek - savval, például sósavval hidrolizálunk. A (ül) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VH) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok a fenti jelentésűek - a (II) általános képletű vegyületek alkilezésére leírt módon alkilezünk. Azokat a (Hl) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében p-1 vagy 2, előállíthatjuk úgy is, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R4 rövidszénláncú alkilcsoport, y-zéró vagy 1 és R1, R2, R3, m és n a fenti jelentésűek - redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel kezelünk. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében p-zéró, előállíthatjuk úgy, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok a fenti jelentésűek - egy R’Mgl általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R1 a fenti jelentésű - reagáltatunk. Ha a (II) vagy (ül) általános képletű kiindulási vegyületet racém keverék formájában kapjuk, akkor ezeket - kívánt esetben - a szokott eljárásokkal optikai izomerjeikre rezolválhatjuk. Kísérletek Hatás a gyomor és a vastagbél motilitására altatott patkányoknál Eljárás 11-18 hetes, 310-460 g testtömegű hím patkányokat, amelyeket 20 órán át koplaltattunk, metánnal és a-klór-alózzal (s.c.) elaltattunk. A hasfal műtéti felmetszése után a gasztrointesztinális motilitás mérésére eneigiaátalakítót kapcsoltunk a patkányok gyomor-részéhez és proximális vastagbeléhez (7-10 cm-re az ileoceális záróizomtól), és a gyomor- és vastagbél-motilitást egy erősítőn keresztül, rögzítőberendezésen regisztráltuk. A kísérleti vegyületet, amelynek dózisa 1 mg/kg, fizilógiás sóoldatban oldva vagy 0,25 %-os karboximetil-cellulóz-oldatban szuszpendálva a femorális vénába injekcióztuk. A kísérleti vegyület serkentő vagy inhibitor hatását (E) ahhoz az értékhez viszonyítva fejezzük ki, ami a betanekol-klorid (10 pg/kg, i.v.) összehúzódásra gyakorolt hatásának, illetve az izoproterenol-hidroklorid (30 |ig/kg, i.v.) elernyedésre gyakorolt hatásának maximuma; ezeket az értékeket 1-nek vesszük és összehasonlítási alapként szolgálnak. Ezután a kísérleti vegyület hatását a gyomor és a vastagbél motilitására az alábbi kritériumok alapján értékeljük ki. Hatás Kiértékelés E > 1,30 ++++ 1,30 > E > 0,70 +++ 0,70 > E > 0,40 ++ 0,40 > E > 0,10 + E < 0,10-Kísérleti vegyületek A kísérletekben alkalmazott kísérleti vegyületeket az 1. táblázat szemlélteti. 1. táblázat Vegyület ”A” vegyület száma (a) n m P q X A 1. (b) 0 0 1 0 0 I«-O-C(d) 2. (b) 0 0 2 0-s(d) 3. (b) 0 0 1 i —O— (e) 4. (c) 0 0 1 0 9-o-c(d) 5. (b) 1 0 1 1-o(d) Eredmények: Az eredményeket a 2. és 3. táblázat szemlélteti. 2. táblázat Vegyület száma Serkentő hatás patkány vastagbelére 1. +++ 2. +++ 3. +++ 4. ++++ 5. ++++ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
