203338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofénszármazékok előállítására
1 HU 203 338 B 2 Egy (H) általános képletil amin alkilezését úgy is végezhetjük, hogy a (II) általános képletű vegyületet savelvonó szer, példái kálium-karbonát vagy nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében rövidszénláncú alkilhalogeniddel, például metil-jodiddal vagy etil-jodiddal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen megfeleld oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy etil-acetátban, 0-90 °C hómérsékleten végezzük. b) eljárás A (ül) általános képletű amino-alkohol és a (IV) általános képletű karbonsav-vegyület vagy ennek egy reaktív származéka kondenzációs reakcióját szokásos módon végezhetjük. így például a (ül) általános képletű vegyület és a szabad formájú (IV) általános képletű karbonsav kondenzációs reakcióját végezhetjük egy dehidratálószer, például karbonil-diimidazol vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy kloroformban. A reakciót előnyösen -10-50 °C hőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletű vegyület és a (IV) általános képletű karbonsav reaktív származéka kondenzációs reakcióját savelvonó szer jelenlétében vagy anélkül, oldószerben végezzük. A (IV) általános képletű karbonsavak reaktív származékai például a megfelelő sav-halogenidek, például savkloridok vagy savbromidok, anhidridek, vegyes anhidridek, például a (IV) általános képletű karbonsav egy alkil-karbonáttal képezett vegyes anhidridje, és aktív észterek, például p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, szukcinimid-észter, ftálimid-észter vagy benztriazolészter. A megfelelő savelvonó szer például egy trialkil-amin, így trimetil-amin vagy trietil-amin; piridin, alkálifém-karbonátok, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát és alkálifém-hidrogén-karbonátok, például nátrium-hidrogén- karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonáL A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, kloroformban, metilén-dikloridban, acetonitrilben, toluolban vagy dimetil-formamidban, -20-100 °C hőmérsékleten végezzük. Egy (IV) általános képletű vegyület reaktív származékaként a (IV) általános képletű vegyület rövidszénláncú alkil-észterét, például metil-észterét is használhatjuk. Ebben az esetben a kondenzációs reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például toluolban vagy benzolban, katalizátor, például egy alkálifém-alkoxid jelenlétében, 10-30 *C hőmérsékleten végezzük. c) eljárás Egy (Hl) általános képletű amino-alkohol és egy (V) általános képletű vegyület reakcióját savelvonó szer jelenlétében végezhetjük. Az (V) általános képletű vegyietekben az Y reaktív csoport, például halogén-, így klór-, bróm- vagy jódatom, egy alkil-szulfonil-oxi, így metán-szulfonil-oxi-csoport vagy egy aril-szulfonil-oxi-, így p-toluol-szulfonil-oxi-csoport. Megfelelő savelvonószerek például az alkálifém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, az alkálifém-hidridek, például nátrium-hidrid és az alkálifém-alkoxidok, például a nátrium-metoxid vagy nátrium-etoxid. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilszulfoxidban vagy toluolban, 0-50 *C hőmérsékleten végezük. Ha az ily módon előállított vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében az A gyűrű egy 3,4,5-tri(rövidszénláncú-alkoxi)-fenil-csoport, akkor kívánt esetben ezt a vegyületet dezalkilezési reakciónak vethetjük alá, s így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében az A gyűrű 4-hidroxi-3,5-di(rövidszénláncú-alkoxi)- fenilcsoport. A dezalkilezést úgy végezhetjük, hogy az (I) általános képletű trialkoxi-fenil-vegyületet tio-krezollal, nátrium-hidriddel vagy hexametil-foszforsav-triamiddal kezeljük. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például toluolban vagy xilolban, 20-150 °C hőmérsékleten végezzük. Ha az (I) általános képletű vegyületet racém módosulatban kapjuk, akkor a szokásos módokon optikai izomerjeire rezolválhatjuk. így például az optikai izomerekre való rezolválást végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyület racém módosulatát egy rezolválőszerrel, például optikailag aktív borkősavval vagy d-kámforszulfonsavval reagáltatjuk oldószerben, például rövid szénláncú alkanolban, a kevésbé oldékony diasztereoizomer só kristályait a két diasztereoizomer só oldhatósága között fennálló különbséget k>„ használva izoláljuk, majd az anyalúgből a jobban oldódó diasztereoizomer sót is izoláljuk. Az így kapott diasztereoizomer sókat átalakíthatjuk az előállítani kívánt (I) általános képletű optikailag aktív vegyületekké, például úgy, hogy a sókat alkáliával, például alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-karbonáttal kezeljük. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik formájában gyógyszerekként használhatók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók például a szervetlen savaddíciós sók, így a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok és foszfátok és a szerves savaddíciós sók, így a szukcinátok, maleátok, fumarátok és tartarátok. Ezeket a sókat könnyen előállíhatjuk úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet a szokott módon a megfelelő savval kezelünk. Amint azt már említettük, az (I) általános képletű vegyületek és sóik hatékonyan szabályozzák a gasztrointesztinális traktus motilitását, és főképpen etős serkentő hatást gyakorolnak a gasztrointesztinális traktusra csökkent aktivitás esetében. Azok az (I) általános képletű vegyületek továbbá, amelyek képletében X az —OCO— vagy -S- csoport, kettős hatást mutatnak a gasztrointesztinális motilitásra, mégpedig serkentő hatással vannak a gasztrointesztinális traktusra csökkent aktivitás esetében és inhibitor hatással vannak a gasztrointesztinális traktusra hiperaktivitás esetében. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik kis toxicitásúak, ezért mint gyógyszerek ártalmatlanok. Fentiekből adódóan, az (I) általános képletű vegyületek és sóik használhatók a gasztrointesztinális traktus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
