203336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-[b]-piránok és pirano-piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 336 B 2 24. Példa: transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-(3-oxo-ciklopent-l-enil-oxi)-spiro [2H-l-benzopirán-2,l’-ciklohexán]-6- -karbonitril Ekvivalens mennyiségű 3-acetil-4-hidroxi-benzonitrilből és ciklohexanonből pirrolidin jelenlétében a 23. példa analógiájára a következű vegyületeket kapjuk: 3.4- dihidro-4-oxo-spiro[2H- l-benzopirán-2,1 -ciklohexán]-6-karbonitril: op. 92-93 *C (éter/hexán elegy bűi) 3.4- dihidro-4-hidtoxi-spiro[2H-l-benzopirán-2,r-ciklohexán]-6-karbonitril: gyanta spiro[2H-1 -benzopirán-2,1 ’-ciklohexán]-6-karbonitril: op. 93-94 *C (diklór-metán/hexán elegyéból) 3.4- dihidro-3,4-epoxi-spiro[2H-1 -benzopirán-2,1 ’ - -ciklohexán]-6-karbonitril A dm szerinti vegyölet olvadáspontja: 222-225 'C (diklór-metán/metanol elegyéból) 25. Példa: 3.4- dihidro-2,2-dimetil-4-(3-oxo-ciklopent-l-enil-oxi)-2H-l-benzopirán-6-karbonitril Ekvivalens mennyiségű 3-acetil-4-hidroxi-benzonitrilból és dimetil-ketonból pirrolidin jelenlétében a 23. példa analógiájára a következó vegyületeket kapjuk: 3.4- dihidro-2,2-dimetil-4-oxo-2H-1 -benzopirán-6- -karbonitril: op. 124-126 *C (éter/hexán elegyéból) 3.4- dihidro-4-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopirán-6-karbonitril: színtelen gyanta 609 mg fenti alkoholt deprontonálunk 10 ml tetrahidrofuránban védógázban 80 %-os nátrium-hidriddel. A reakcióelegyet lassan 0 *C-on összekeverjük 350 mg 3-klór-ciklopent-2-en-l-on 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával. 90 perc múlva a reakcióelegyet feldolgozzuk oly módon, hogy víz és ecetsav-etil-észter között megosztjuk. A koncentrált és szárított nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk (szilikagél/ecetsav-etil-észter, hexán 1:1). Gyantát kapunk, melyet etanol és éter elegyéból átkristályosítunk. A cím szerinti vegyület 129-130 *C-on olvad. 26. Példa: 3-amino-N-(transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2--dimetil-2H-pirano[3,2-c]piridin-4-il)ciklopent-2-én-1-on 258 mg transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H- pirano-[3,2-c]piridin-4-ol (205 292 sz. európai szabadalmi leírás) éterrel készített oldatához 258 mg porított kálium-hidroxidot adagolunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet éterben felvesszük és talkum fölött leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a kapott olajat az 1. példa szerint 3 ml dimetil-szulfoxidban 97 mg 3- amino-ciklopent-2-én-l-ónnal és 30 mg 80 %-os nátrium-hidriddel reagáltatjuk. Ecetsav-etil-észter és In vizes nátrium-hidroxid oldat között megosztjuk és így magnézium-szulfát feletti szárítás és bepárlás után a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk, op. 300 ’C felett (etanol és diklór-metán elegyéból kristályosítva). 27. Példa: 3- amino-N-(transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2- -dimetil-2H-pirano[3,2-c]piridin-4-il)ciklopent-2-én-1 - -on-N-oxid 7,9 g m-klór-per-benzoesav és 4,4 g vízmentes nátrium-hidrogén-karbonát 90 ml vízmentes kloroformmal készített fehér szuszpenziójához 6,7 g transz-3- -bróm-3,4-dihidro-4-hidroxi-2,2-dimetil-2H-pirano[3, 2-c]piridin 70 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük argonáramban. Két óra múlva a szuszpenziót szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metán és metanol elegyében felvesszük és leszűrve tiszta szűrletet kapunk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, diklórmetán/metanol), szilárd transz-3-bróm-3,4-dihidro-4- hidroxi-2,2-dimetil-6-oxido-2H-pirano[3,2-c]piridint kapunk. 750 mg fenti bróm-hidrint feloldunk 7,5 ml dioxánban és 3,7 ml vízben és 4 ml In vizes nátrium-hidroxid oldattal epoxiddá ciklizáljuk. A szokásos módon feldolgozva fehér anyagot kapunk, mely az 5. példa analógiájára ekvivalens mennyiségű 3-amino-ciklopent-2-én- 1-onal és nátrium-hidriddel reagáltatva dimetil- szulfoxidban a cím szerinti vegyületet adja, amely 247 *C-tól bomlik. 28. Példa: transz-N-acetil-2,2-dietil-7-amino-3,4-dihidro-3- -hidroxi-4-(3-oxo-ciklopent-1 -enil-oxi)-2H-l-benzor. pirán-6-karbonitril 4- amino-5-ciano-2-hidroxi-acetofenont (J. Chem. Soc. 1979, 677) a 23. példa szerint reagáltatunk és 7-amino-2,2-dietil-2H-benzopirán-6-karbonitrilt kapunk, melyet acetilezünk és epoxidálunk a J. Med. Chem. 1984, 1130 szerint Az epoxidot a 6. példa szerint reagáltatjuk ekvivalens mennyiségű ciklopenta- 1,3- dionnal és feldolgozás után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 191-193 *C-on olvad. 29. Példa: 3-(transz-N-acetil-6-amino-7-nitro-3,4-dihidro-3- -hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopirán-4-oxi)-ciklopent-2-en-l-on N-acetil-6-amino-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-nitro-2H-benzopiránt (J. Med. Chem. 1984, 1130) a 6. példa szerint reagáltatunk ekvivalens mennyiségű ciklopentadionnal. A szokásos módon feldolgozva a cím szerinti vegyület fehér kristályait kapjuk, op. 197— 199 *C. Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik kedvező gyógyászati hatásukkal tűnnek ki. A nyomás, valamint a 86Rb* kiáramlás mérései különböző simaizom készítményekből Quast módszere szerint [Brit. J. Pharmac. 91, (1987), 569-578] azt mutatják, hogy ezek az anyagok relaxálják a simaizmot és ezáltal növelik a simaizom sejtmembrán kálium- permeabilitását Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik ily módon igen előnyös vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek és ezért a magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 $ & 7 0 0
