203336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-[b]-piránok és pirano-piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 336 B 2 Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik anesztetizált, normális vémyomású patkányok és nyulak vérnyomását csökkentik 0,03-100 mg/kg introduodenális adagolás után a koncentráció függvényében. A vérnyomás-csökkentő hatás hat óra hosszat megmarad. A 7. példa szerinti vegyület igen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik. A fenti teszt során a legalacsonyabb dózis 0,03 mg/kg és a legmagasabb dózis 10 mg/kg volt. A fenti kísérletek 300-400 g testsúlyú hímnemu OFA patkányokon végeztük, melyeket először ISO mg/kg inaktinnal anesztetizáltunk. A combartériát a vérnyomás és a szívfrekvencia mérésére kanüleztük. Egy óra várás után a tesztanyagot introduodenálisan és intravénásán adagoltuk. Ezután 6 óra hosszat mértük a vérnyomást és a szívfrekvenciát. A fenti teszt során kapott eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik vérnyomás-csökkentő szerként alkalmazhatók. A felfedezett értágító hatás következtében a vegyületeket krónikus szívelégtelenségek kezelésére is használhatjuk. Nagy emlősöknél a napi dózis 1-100 mg, előnyösen 2-50 mg, különösen 3-25 mg között változhat, és az adagolást egyszer-kétszer eszközölhetjük naponta 0,5-100 mg, előnyösen 1-50 mg, kiülönösen 1,5-25 mg dózisokban. Az orális adagolásra alkalmas formák 1-100 mg (I) általános képletű vegyületet, N-oxidját, vagy sóit tartalmazzák szilárd és folyékony gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal összekeverve és napi egy-kétszer adagolhatók. További kísérletek azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik érrendszeri megbetegedések ellen is hatásosan alkalmazhatók, továbbá a vérkeringés zavarainál, például ha nem elég a szív vérellátása, az izom vérellátása (például Claudicatio Intermittens és a Morbus Reynaud betegségeknél), valamint az agy vérellátásánál. Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik spasmolyticus, azaz görcsoldó hatást is mutatnak a légúti simaizomnál, ahogy azt a tengerimalac légcsőgyűrűjének spontán tónusát gátló hatás mutatja Person és Ekman módszere szerint [Agents and Actions ő, 389 (1976)]. A 7. példa szerinti vegyület hatása 10'7-3*10' 4 mól/1 tartományban mutatkozott. A fenti vegyületek tehát asztma és a légzőrendszer obstrukciós rendellenességeinek kezelésére alkalmasak. Az orális adag naponta emlősöknél 2-50 mg, különösen 3-25 mg között van, és az adagolást ugyanúgy végezhetjük, mint a magas vérnyomás kezelésénél. Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik továbbá a gyomor-bél traktus simaizomzatára is relaxáló hatással vannak, továbbá ugyanezt a hatást fejtik ki a méhre és a húgytraktusra. A hatás következtében tehát a gyomor-bél traktus rendellenességeit, például a nyombél- és a gyomorfekélyeket is, valamint a vastagbélirritáciőkat és a civerticulitist is kezelhetjük, és hogyha abortusz veszély áll fönn, koraszülésnél és inkontinencia esetén. Az (I) általános képletű vegyületeket, N-oxidjaikat szabad bázis formájában és gyógyászatilag elfogadható sók formájában, például savaddíciós és kvatemer ammóniumsók formájában adagolhatjuk. A sók hatása megfelel a szabad bázis formák hatásának. A találmány szerint előállítunk olyan gyógyászati készítményeket, melyek 10 tömeg %-ban, vagy ennél magasabb százalékban tartalmaznak (1) általános képletű vegyületet, N-oxidját és/vagy savaddíciós és/vagy kvatemer ammóniumsóját, gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt. Az ilyen készítmények ismert módon állíthatók elő és például oldatok vagy tabletták formájában adagolhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és N-oxidjaik és sóik fokozzák a haj növekedést [Cook, Trends in Pharmacol. Sei 9, 21 (1988)]. Hasznos lehet ez a hatás a hajhullásnál, például férfiak kopaszsága esetén, vagy ha ez betegséggel kopaszodás, azaz annak következménye, pl. fertőzés után, vagy amikor a betegség az immunrendszer zavarának következménye. A vegyületek vagy tisztán kozmetikai célokat szolgálnak, pl. hajhullás vagy kopaszodás ellen, pl. a természetes öregedés esetén (vagy ha a kopaszodás idő előtt következik be), vagy elsődlegesen kozmetikai célokat szolgálnak, pl. betegséggel kapcsolatos hajhullás vagy kopaszodás ellen. Orális adagolás esetén a vegyület szükségszerűen gyógyászatilag elfogadható, azaz fiziológiailag tolerálható az adagolási dózis szintjén. Ha az adagolás helyileg történik, erre alkalmasnak kell a vegyületnek lenni: Ha az orálisan adagolandó vegyületek fiziológiailag metabolizálható csoportokat tartalmaznak a metabolitnak is gyógyászatilag elfogadhatónak kell lenni. Orális adagolásnál a sókis farmakológiailag elfogadhatók. Bár az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik orálisan vagy topikálisan egyaránt adagolhatók, a hajnövekedés fokozására előnyösebb a topikális adagolás, mert a hatást a test meghatározott részén, pl. a koponyán kell kifejteni. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képlető benzo[b]piránok és pirano-piridinek, N-oxidjaik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és kvatemer ammóniumsóik, ahol A. V jelentése Ri-C, T jelentése R2-C, W jelentése H-C, ahol Rí jelentése hidrogénatom, cianocsoport, vagy -NHRs, -CO2R6 vagy -CONR6R7 általános képletű csoport, és R2 jelentése hidrogénatom, vagy -NHRg általános képletű csoport, ahol R« és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Rg jelentése formil-, vagy acetilcsoport, vagy Rl és R.2 közül az egyik jelentése nitrocsoport és a másiké a fenti, vagy B. V jelentése nitrogénatom, vagy a megfelelő N- oxid, T jelentése R2-C, ahol R jelentése a fenti és W jelentése HC, vagy C. V jelentése Ri’-C, T jelentése H-C és W jelentése nitrogénatom, ahol Rí ’ jelentése hidrogénatom, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
