203336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-[b]-piránok és pirano-piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 336 B 2 17. Példa: transz-4-[N-(2-fluor-3-oxo-ciklopent-l-enil)-amino] -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 - -benzopirán-6-karbonitril 1,05 g 5. példa szerinti vegyületet feloldunk 35 ml diklór-metánban és 35 ml dioxánban. A kapott oldatot 700 mg xenon-difluoriddal 5 óra hosszat keverjük, majd a közel tiszta oldatot vízbe öntjük és a szerves komponenseket diklór-metánnal extraháljuk. Gyorskromatografálással feldolgozzuk (szilikagél/diklór-metán, 2 % metanol). Etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk, op. 250-252 *C. 18. Példa: transz-4-[N-(2-klór-3-oxo-ciklopent-l-enil)-amino]-3,4-dihidro- 3 -hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopirán-6- -karbonitril 150 mg 5. példa szerinti vegyületet feloldunk 5 ml diklór-metánban és 5 ml dioxánban és összekeverjük 77 mg N-klór-szukszin-imiddel. 50 perc múlva szobahőmérsékleten az oldatot vízbe öntjük és a szerves komponenseket diklór-metánnal és etanollal extraháljuk. A nyersterméket bepároljuk és átkristályosítás után fehér cím szerinti kristályokat kapunk, melyek 288-289 °C-on olvadnak. 19. Példa: transz-4-[N-(2-bróm-3-oxo-ciklopent-l-enil)--amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril A cím szerinti vegyületet a 18. példa szerint állítjuk elő, csak N-klór-szukszin-imid helyett ekvivalens mennyiségi N-bróm-szukcin-imidet használunk. Op. metanol és diklór-metán elegyéből átkristályosítva 231-233 "C. 20. Példa: 3-amino-{N-[transz-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3- -hidroxi-6-nitro-2H( l)-benzopirán-4-il] }-ciklopent-2- -én-l-on 3.4- dihidro-3,4-epoxi-2,2-dimetil-6-nitro-2H-l-ben zopiránt [J. Med. Chem. 26, 1582 (1983)] az 5. példa szerint reagáltatunk ekvivalens mennyiségű 3-amino-ciklopent-2-en-3-onnal és nátrium-hidriddel dimetil-szulfoxidban, a cím szerinti vegyületet kapjuk diklór-metánból átkristályosítva, az olvadáspont 244- 245 *C. 21. Példa: transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4- (N-metil-N-[2-oxo-furán-4(5H)-il]-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonsav-metil-észter 3.4- dihidro-3,4-epoxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopirán -6-karbonsav-metil-észtert az 5. példa szerint reagáltatunk ekvivalens mennyiségű 11. példa szerinti N-metil-4-amino-2-oxo-5H-furánnal és nátrium-hidriddel. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amely metanolból kristályosítva 240-241 'C-on olvad. 22. Példa: transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2^-dimetil-4-(N-metil-N-[2-oxo-furán-4(5H)-il]-amino }-2H-1 -benzopirán-6-karbonsav-dimetil-amid 1,74 g 21. példa szerinti cím szerinti vegyület 50 ml N,N-dimetil-amin oldattal (33 % etalonban) készített oldatát 10 napig autoklávban tartjuk 100 *C-on. A szokott módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk. Ecetsav- etil-észterből átkristályosítva az op. 229-231 *C. 23. Példa: transz-2,2-dietil-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-(3-oxo-ciklopent- l-enil-oxi)-2H-1 -benzopirán-6-karbonitril 16,1 g 3-acetil-4-hidroxi-benzonitril 200 ml toluollal, 21 ml dietil-ketonnal és 10 ml pirrolidinnel készített oldatát 3 és fél óra hosszat melegítjük viszszafolyató hűtő alatt Dean-Stark-féle készülékben. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük és 2N vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. Diklór-etánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumhidroxidos oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél és diklór-metán elegyével eluálva kromatografáljuk. Az eluátumot éter és hexán elegyéből átkristályosítva 2,2-dietil-3,4-dihidro-4-oxo-2H-l-benzopirán-6-karbonitril keletkezik, amely 71-72 ”C-on olvad. 13,7 g 4-kromanont feloldunk 420 ml etanolban és a kapott oldatot 1,14 g nátrium-bór-hidriddel elegyítjük. 5 óra múlva szobahőmérsékleten az oldatot vízzel és diklór-metánnal kirázzuk és a szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 15 g fenti maradékot 600 ml toluolban felveszünk és 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt 570 mg para-toluolszulfonsavval Dean-Staik-féle készülékben. Az oldatot 2N vizes nátrium-hidroxid oldattal és vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd a maradékot bepároljuk. Gyorskromatografálással tisztítjuk (szilikagél/diklór-metán, hexán 1:2). Az eluátumot koncentrálva 2,2-dietil-l-benzopirán-6-karbonitrilt kapunk színtelen olaj formájában. 12 g fenti kromént feloldunk 400 ml vízmentes diklór-metánban és a kapott oldatot vízmentes nátriumhidrogén-karbonáttal összekeverjük és 3 napig oxidáljuk 3,1 g m-klór-perbenzoesavval. Az enyhén sárga szuszpenziót vizes 5 %-os ammónium-hidroxid oldattal és diklór-metánnal kirázzuk, a szerves fázisokat vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A bepárlás után kapott olajat gyorskromatografálással tisztítjuk (szilikagél/diklór-metán, hexán 2:3). Színtelen olaj formájában 2j2-dietil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt kapunk. 1,61 g fenti epoxidot feloldunk 120 ml tetrahidrofuránban és a 6. példával analóg 1,03 g 1,3-ciklopenta-dionnal, 315 mg 80 %-os nátrium-hidriddel, és 1,05 g bór-trifluorid-dietil-éteráttal reagáltatjuk. Szokott módon feldolgozva diklór-metán és metanol elegyéből kristályosítva a cím szerinti vegyület fehér kristályait kapjuk, melyek 166-170 *C-on olvadnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 i 69 6
