203336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-[b]-piránok és pirano-piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 336 B 2 Eszerint a (II) általános képletű epoxidot (ül) általános képletiT vegyületekkel reagáltatjuk, melyek anionos formában találhatók. Ez az anionos só in situ keletkezik, erős bázis, például nátrium-hidrid hatására. A találmány szerinti eljárás megvalósításakor gyakran célszerű a reakció katalizálása, például katalitikus, vagy sztöchiometrikus mennyiségű réz (I) bromidot, magnézium-bromidot vagy titán-alkoxidokat használhatunk, vagy pedig az epoxid fehasítását katalizálhatjuk katalitikus vagy sztöchiometrikus mennyiségű Lewis-savval, például BF3*OEt2-tal. A reakciót előnyösen inert oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban, dimetil-propilénkarbamidban, vagy ezek elegyeiben hajthatjuk végre alacsony, közepes vagy magas hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, azaz 20-25 *C-on. Gyakran a kapott vegyületeket további reakcióknak vethetjük alá. Például a ciklo-pentenil-gyűrűhöz jódot adagolhatunk, mint ahogy azt a 3. és 4. példában bemutatjuk, vagy a ciklopentenil gyűrűhöz a 18. és 19. példák szerint klórt vagy brómot adagolhatunk. A fenti eljárásban használt kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert kiindulási anyagokból a 107 423 sz. európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárással vagy a jelen bejelentés példáiban közölt módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek racém formában és optikailag aktív formában is előfordulhatnak. A fent leírt eljárásoknál optikailag nem aktív kiindulási anyagokat használunk, és ez a reakció valamennyi forma elegyéhez vezet. Az egyes izomereket egymástól ismert módon, például kromatográfiásan, aszimetrikus fázis alkalmazásával választhatjuk külön. Ha az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív változatait kívánjuk előállítani, rendszerint optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, vagy a szintézist asszimmetrikusan végezzük. Ha az (I) általános képletű vegyületekben Rj jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor az -X-OY-csoport Rj-höz képest transz-helyzetű. Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis formáit sókká alakíthatjuk. így például ismert módon savaddíciós sókat állíthatunk elő, ha megfelelő savval reagáltatjuk, és fordítva. A sóképzéshez előnyös savak például a sósav, hidrogén-bromid, malonsav, maleinsav, fumársav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav, almasav, borkősav, kámforszulfonsav, hangyasav, oxálsav, foszforsav, kénsav, trifluor-ecetsav és trifluor-metánszulfonsav. Az (I) általános képletű vegyületek kvatemer ammóniumsóit ismert módon állíthatjuk elő, például metiljodiddal reagáltatva. Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjait ismert módon állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületek szintézisének végén, például az (I) általános képletű vegyületet oxidálószerrel, például hidrogén-peroxiddal, m-klór- perbenzoesavval, vagy Collin-féle reagenssel (Cr03»Py2) kezeljük vagy az oxidált intermedierekből indulunk ki. Természetesen a savaddíciós sók, a kvatemer ammóniumsók és az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai egyaránt farmakológiailag elfogadhatók. A találmány további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be. /. Példa: transz-3,4-dihidro- 3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(3-oxo-1 - -ciklopent- l-enil-oxi)-2H-1 -benzopirán-6-karbonitril 10.1 g 1,3 ciklopentadiont feloldunk 1000 ml tetrahidrofuránban védőgáz alatt és 2,7 g 80 %-os nátriumhidridet adunk lassan hozzá. Fél óra múlva 18,5 g réz(I)bromid-dimetil-szulfid-komplexet adunk az elegyhez. Az oldathoz 12,1 g 3,4-epoxi-3,4-dihidro-2.2- dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük [J.M. Evans és társai, J. Med. Chem. 26, 1582 (1983)]. 67 óra múlva a reakciót vízzel befagyasztjuk, az oldatot ezt követően diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és rotációs bepárlón bepároljuk. Sárgás anyagot kapunk, amelyet gyorskromatografálással tisztítunk (szilika-gél/diklór-metán, 1 % metanol). Diklór-metán és etanol elegyéből átkristályosítva 199-201 *C-on olvadó fehér kristályokat kapunk. it 2. Példa: transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2^-dimetil-4(3-oxo-l-ciklohex-1 -enil-oxi)-2H-1 -benzopirán-6-karbonitril 1.01 g 1. példa szerinti epoxidot az 1. példa analógiájára 225 mg 80 %-os nitrátum-hidriddel, 1,54 g réz(l)bromid-dimetil-szulfid komplexszel és 841 mg 1.3- ciklohexadionnal reagáltatunk. A szokásos feldolgozás után kapott terméket diklór-metán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 168-170 ”C-on olvadó fehér kristályokat kapunk. 3. és 4. Példa: transz-3,4-dihidro-3-hidioxi-2^-dimetil-4-(4-j6d-3- -oxo-1 -ciklopent-1 -enil-oxi)-2H-1 -benzopirán-6-kar- . bonitril 2,0 g 1. példa szerinti telítetlen észtert 21 óra hosszat éterezünk szobahőmérsékleten 60 ml diklórmetánban 3,3 g 3,4-dihidro-2H-piránnal 168 mg piridin-p-toluolszulfonát jelenlétében. Ezután vízzel és dietü-éterrel kirázzuk, a szerves fázist mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehéres színű anyagot kapunk, melyet közvetlenül feldolgozunk. Argonáram alatt 15 ml tetrahidrofuránban lítfekn-diizopropil-amidot állítunk elő 1,01 g diizopropil-tininból és 6,25 ml, hexánnal készített 1,6 mólos butü-lítiumból. Az oldatot -78 *C-on 3 ml dimetil-propilén-karbamiddal hígítjuk és a fent kapott éterrel összekeverjük 10 ml tetrahidrofuránban. 1 óra hosszat -78 *C-on állni hagyjuk, majd az oldatot -78 ’C-ra lehűtött 1,7 g jód 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd a reakciót víz hozzáadásával befagyasztjuk. A szokásos feldolgozással pirosas-barnás gyantát kapunk, melyet gyorskromatografálással tisztítunk (szilikagél/diklór-metán, 0,2 % metanol). ' Az így kapott intermediereket 5 napig 35- *C-os fürdőhőmérsékleten 10 ml etanolban, 0,5 ml vízben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
