203336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-[b]-piránok és pirano-piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 336 B 2 és 69 mg piridin-para-toluolszulfonátban keverjük. A szokásos feldolgozás és kromatografálás után (szilikagél/diklór-metán 0,2 % metanol) a nyerstermék két, 4-helyzetben jódozott diasztereoizomert eredményez. 3. Példa: A diasztereoizomer Apoláros; op. 167-168 ‘C (diklór-metán és dietiléter elegyéből) 4. Példa: B diasztereoizomer Poláros; op. 167-169 *C (etil-acetátból) J. Példa: transz-3,4-dihidro-3 -hidroxi-2,2-dimetil-4-(3-oxo-1 - -ciklopent-1 -enil-amino)-2H- l-benzopirán-6-karbo-nitril 2,41 g 1. példa szerinti epoxidot feloldunk 36 ml dimetilszulfoxidban védőgázban és 360 mg nátriumhidridet adunk hozzá. A kevert szuszpenzióhoz 1,71 g 3-amino-ciklopent-2-en-l-ont adunk részletekben [Chem. Bér. 103, 2403 (1970)]. 21 óra múlva az oldatot vizes úton feldolgozzuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szokásos további feldolgozás és a tennék etilacetátból történő átkristályosítása után 174-176 *C-on olvadó fehér kristályokat kapunk. 6. Példa: (+)-(3R,4S)-transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2- -dimetil-4-(3-oxo-1 -ciklopent-1 -enil-oxi)-2H-1 - -benzopirán-6-karbonitril 33,8 g transz-3-brőm-2,2-dimetil-4-hidroxi-2H-lbenzopirán-6-karbonitrilt [J.M. Evans és társai, J. Med. Chem. 26, 1582 (1983)] 300 ml piridinben argon alatt feloldunk és az oldathoz lassan hozzáadunk 28 g(-) kamfánsavat 120 ml metilén-kloridban oldva. 2 óra múlva az oldatot 2N sósavba öntjük és metilén- kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 0,5N sósavval, vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással diasztereoizomer-elegyet kapunk. Szilikagélen metilén-kloriddal végzett kromatografálás után A diasztereoizomert kapunk [op. metilén-klorid/metanolból átkristályosítva 193-194 *C, [a]2P-41,3* (c-1, CH2CI2), NMR tiszta diasztereoizomer ds 99 %], B diasztereoizomert [op. 154-155 *C metilén-klorid és metanol elegyéből átkristályosítva, [a]i>° -+38* (c-1, CH2CI2), ds>99 %] és A/B elegyet is kapunk. 184 g A apoláros észtert 88 ml In vizes nátriumhidroxiddal szappanosítunk 100 ml dioxánban 90 percig. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal szálltjuk és bepárlás után (+)-3,4-dihidro-3,4-epoxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt kapunk, op. 144-145 *C éter és hexán elegyéből átkristályosítva. [a]&°—1-86,6° (c-1,2, CH2CI2). A vizes fázist 2n sósavval megsavanyítva és éterrel extrahálva nyerhetjük ki a (-) kamfánsavat. 706 mg 1,3-ciklopentadiont feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, védőgázban és 216 mg 80 %-os nátriumhidridet adunk hozzá. 45 percig keverjük, majd 1,21 g fenti (+) epoxidot feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban és 0,8 ml bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk az oldathoz. 3 óra múlva az oldatot híg vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Szokott módon feldolgozva a cím szerinti vegyület fehér kristályait kapjuk, op. 154-150 *C (diklór-metánból és éterből átkristályosítva) és [a]$>-+129,9* (0-1,0 etanol). 7. Példa: (-)-(3S,4R)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(3- -oxo-1 -ciklopent-1 -enil-oxi)-2H-1 -benzopirán-6- -kaibonitril A B diasztereoizomer-észterből kapott (-)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt a 6. példa analógiájára ekvivalens mennyiségű! 1,3- ciklopentadionnal reagáltatunk. A kapott cím szerinti vegyület diklór-metán és észter elegyéből átkristályosítva 154-156 *C-on olvad, [a]i°—129,1* (c-1,0 etanol). 8. Példa: transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[2-oxo-fúrán-4(5H)-il-amino]-2H-benzopirán-6-karbonitril 34,5 mg 1. példa szerinti epoxidot és 17 mg (CAS 92 089-08-2) alatt referált 4-amino-2-(5H)-furanont az 5. példa analógiájára reagáltatunk nátrium-hidriddel dimetil-szulfoxidban. A szokásos feldolgozással sárgás, cím szerinti kristályokat kapunk, op. 182 *C (etanol és diklór-metán elegyéből) bomlik. 9. Példa: transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[2-oxo-furán-4(5H)-il-oxi]-2H-1 -benzopirán-6-karbonitril 601 mg tetronsavat és 1,01 g 1. példa szerinti epoxidot a 6. példa szerint reagáltatunk 180 mg 80 %-os nátriumhidriddel és 747 mg bór-trifluorid-dietil-éteráttal tetrahidrofuránban a szokott módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok formájában. Op. 111-114 *C (diklór-metán és éter elegye). 10. Példa: transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[N-me til-N-(3 -oxo-ciklopent-1 -enil)amino]-2H-1 -benzopirán-6-karbonitril 1,12 g 3-metoxi-ciklopent-2-en-l-ont 15 ml metilaminnal reagáltatunk (33 %-os etanolos oldat) 23 óra hosszat 100 *C-on egy autoklávban. Gyorskromatografálással (szilikagél/diklór-metán, metanol 5 %) a koncentrált nyersanyagból N-metil-3-amino-ciklopent- 2-en-l-ont kapunk, amely 130-131 *C-on olvad. 4,02 g 1. példa szerinti epoxidot az 5. példa analógiájára reagáltatunk 2,44 g N-metil-3-amino-ciklopent-2-en-l-onnal és 660 mg 80 %-os nátrium-hidriddel dimetilszulfoxidban. A szokásos feldolgozás során a cím szerinti vegyület kristályait kapjuk, amelyek 271-274 *C-on olvadnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 i' 60 4
