203332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-benzil-tiazolidin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 332 A 2 A vegyületek gyógy hatását az alábbi vizsgálatok eredményeivel igazoltuk. Shay-fekély vizsgálati módszer (Gastroenterology 5b, 5-13, 1945) H-Wistar patkányokat (120-150 g, nőstény) 24 órán át éheztettük, rácsos ketrecben, vizet kaptak. Enyhe étemaikózisban az állatok pylorusát lekötöttük. A vizsgálandó fekélyellenes vegyületet miítéskor adtuk az állatoknak. Négy óra múlva az állatokat étemarkózissal megöltük. A gyomrot kivettük, majd a gyomortartalom térfogatát és pH-ját lemértük. Az esetek egy részében a HCL termelést titrálással határoztuk meg. A kapott eredmény azt mutatta, hogy míg a japán szabadalomban leirt 3-(4-metoxi-benzil)-2-(3-nitro-fenil)-tiazolidin-vegyület 25 mg/kg p.o. dózisban hatástalan, az általunk előállított 4. példa szerinti vegyület ugyanazon dózis adagolásakor 90 %-kal gátolta a gyomorsav-szekréciót Savas alkohollal kiváltott gyomorkárosodás vizsgálata (A. Robert, Gastroenterology, 1979, 77, 761-767) A vizsgálathoz 24 órán át éheztetett, 120-150 g-os nőstény patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagot Tween 80-as szuszpenzióban szondán keresztül a patkányok gyomrába juttattuk. Fél (kával később 0,5 ml/100 testtömeg g savas alkoholt adtunk az állatok gyomrába szondán keresztül. Egyóra múlva az állatokat leöltük, a gyomrot kivettük, majd a nagy görbület mentén felvágtuk. A vörös-barna csíkokat (hemorrhaegiás léziók) lemértük és kiszámítottuk az egy gyomorra számított átlagos össz hosszúságot. A vizsgált vegyület hatékonyságát a kontroll csoporthoz viszonyítva adjuk meg. A kapott eredmények a következők: 1. táblázat Vizsgált vegyületek EDjo p.o. 4. példa szerinti vegyület 1,8 mg/kg Sucralfat 150,0 mg/kg A vizsgálatot elvégeztük úgy is, hogy a 4. példa szerinti vegyületet és a 3-(4-metoxi-benzil)-2-(3-nitrofenil)-tiazolidin-vegyüfetet is 10 mg/kg p.o. dózisban alkalmaztuk. Az eredmény szerint a 4. példa szerinti vegyületet 90 %-kal gátolta az alkoholos gyomorléziót míg a 3-(4-metoxi-benzil)-2-(3-nitro-fenil)-tiazolidinvegyület hatástalan maradt. Ecetsavas krónikus fekély-modell szerinti vizsgálat [Tagaki és társai; Japan Journal of Pharmacology 79,418-426 (1969)]. A vizsgálatot a következőképpen végezzük: 24 órát éhezett nőstény patkány hasfalát éteres altatás alatt megnyitjuk. A pylorushoz közel, a gyomor mirigyes részébe 25 pl 20 %-os ecetsavas oldatot fecskendezünk a subserosus rétegbe. Ezután zárjuk a hasfalat, és az állat szükségleteinek megfelelően enni, inni kap. A műiét utáni 5. napon kezdjük el a kezelést, mely 10 napig tart, napi egyszeri dózissal. Tehát a műtétet követő 15. napon öljük le a patkányokat, majd eltávolítjuk a gyomrukat. A fekély értékelése úgy történik, hogy lemérjük a necrotikus területek átmérőjét, és kiszámítjuk ezek területét. A vizsgált vegyület gyógyító hatását a következő képlet szerint számítjuk: fekély terület (kontroll) - fekély terület (vizsgált anyag) fekély terület (kontroll) Az elvégzett vizsgálatok eredménye: a találmány szerinti vegyület esetén 20 mg/kg dózisban beadva 38 %-os a gyógyítási arány. Ugyanezen vizsgálatokban a Sucralfat mint kontrollanyag 500 mg/kg dózisban 55 %-os gyógyítási arányt eredményez, tehát látható, hogy a találmány szerinti vegyület huszadannyi mennyiségének hatására érhető el megközelítőleg ugyanolyan mértékű javulás. Indomethacinnal vagy aszpirinnel kiváltott gyomorfekély-modell szerinti vizsgálat Éheztetett (24 órát éhezett, vizet korlátlanul kap) 120-150 g súlyú RG-Wistar nőstény patkányokat használtunk. A patkányok gyomrában indomethacin 20 mg/kg orális dózisával, vagy aszpirin 200 mg/kgos dózisával fekélyeket (pontszerű bevérzések a mirigyes részen) hozunk létre. A vizsgálandó anyagot 30 perccel előbb adtuk ugyancsak orálisan. Az értékelést a kontroll csoporthoz viszonyítva végeztük. A vizsgálatok eredményei: indomethacinnal kiváltott fekély esetében a találmány szerinti vegyület 50 mg/kg dózisban 60 %-kal, aszpirinnel kiváltott fekélyek esetében ugyancsak 50 mg/kg dózisban 90 %-kal gátolja a fekélyek kialakulását. Ugyanezen vizsgálat esetén meghatároztuk a Sucralfat kontrollvegyület hatását: EDso-52 mg/kg. A vegyületek 200 mg/kg egyszeri dózisa semmiféle toxikus tüneteket nem okozott Az (I) képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olívaolaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőányag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például - szilárd készítmények esetében - a komponensek szitálásával, keverékével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
