203332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-benzil-tiazolidin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 332 A 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 3- benzil-tiazolidin-származékok és savaddíciós sóik előállítására, mely képletben R jelentése egy halogénatommal, nitro-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, alkilrészében 1-4 szénatomos dialkil-amino-, acilrészében 1-4 szénatomos alkano-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy az alkilrészben 1-4 szénatomos dialkoxi-fenil-csoport, vagy egy hidroxilcsoporttal szubsztituált naftilcsoport, vagy adott esetben acilrészben 1-4 szénatomos alkano-metilén-csoporttal szubsztituált furilcsoport, vagy a N-en 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrilcsoport, vagy indolilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek citoprotektív hatásúak. Az (I) általános képletű vegyületek terápiás jelentősége igen nagy, minthogy a gasztro- és duodenális fekélybetegségtől szenvedők száma mind abszolút, mind relatív mértékben is növekszik. Bár nem csekély az ulcusterápiában alkalmazott gyógyszerek száma, a tiazolidinek körében csak az (I) általános képletű vegyületektől eltérő 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-tiazolidin-4-on (KM-1146) vegyületről írtak le hasonló hatást [Arzneim.-Forsch.Drug Rés. 36(11)8, 1236 (1986)]. A találmány szerinti vegyületekhez szerkezetileg viszonylag közelálló, hasonló hatásterületű, N-benzilciszteaminból levezethető vegyületeket ismertettünk a 188852 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban és az 5632/87 alapszámú (T/49125 sz.-on közzétett) magyar szabadalmi bejelentésünkben. A fent említett vegyületek azonban a hasonlóságok mellett lényeges szerkezetbeli különbségeket is mutatnak. A 2-fenil-3-benzil-tiazolidin a szakirodalomból ismert vegyület. Előállítása a 2-fenil-3-benzil-2-tiazolínium-bromid nátriumborohidrides redukciójával történik (J.Chem.Soc/C. 1971, 103-110.). Analóg szerkezetű vegyületekkel foglalkozik a J-5 8023-682/1983 számon közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés, melynek igen tágan megfogalmazott oltalmi köre felöleli a jelen bejelentés szerinti (I) általános képletű vegyületek egy részét is. A fenti japán szabadalmi leírás szerint a tiazolidingyűrű 3-as helyzetében lévő benzilcsoport helyettesítve lehet „1-3 db csoporttal, ami hidrogénatom, hidroxi-, rövid alkil-, alkoxi-, alkanoil-, alkanoilmerkapto-alkiltio-, alkanoilamino-, alkilamino-, dialkilamino-, halogén-, ciano-, karboxil-, szulfamoil- vagy alkiléndioxi-csoport” lehet. A fenti tág igényt 21 db példával támasztja alá. A közölt példák mindegyikében szubsztituált benzilcsoport szerepel a 3-as pozícióban (14 esetben klóratom, 4 esetben metoxi-, 2 esetben nitro-, 1 esetben pedig metilcsoport a szubsztituens). Az idézett szabadalmi bejelentés a vegyületeknek a vérlemezkék aggregációját gátló hatását említi. A bejelentésben semmiféle utalás nem található arra, hogy a vegyületek fekélyellenes illetve citoprotektív hatást mutatnának. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű új, eddig konkrétan le nem írt 3-benzil-tiazolidin-származékok és savaddíciós sóik előállítására - ahol az (I) általános képletben R jelentése egy halogénatommal, nitro-hidroxil-, 1- 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, alkilrészében 1-4 szénatomos dialkil-amino-, acilrészében 1- 4 szénatomos alkano-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy az alkilrészben 1-4 szénatomos dialkoxi-fenil-csoport, vagy egy hidroxilcsoporttal szubsztituált naftilcsoport, vagy adott esetben acilrészében 1-4 szénatomos alkanometilén-csoporttal szubsztituált furilcsoport, vagy a N-en 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrilcsoport, vagy indolilcsoport -, oly módon, hogy a) valamely (II) általános képletű aldehidet - ahol R jelentése a tárgyi körben megadottakkal egyezik - N-benzil-ciszteaminnal reagáltatunk, vagy b) valamely (ül) általános képletű tiazolidin származékot - ahol R jelentése a tárgyi körben megadottakkal egyezik - egy benzilhalogeniddel reagáltatunk. Kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületekből szerves vagy szervetlen savakkal önmagában ismert módon gyógyászati szempontból felhasználható sókat képezhetünk. A találmány szerinti eljárás a) változata esetében a reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le. Oldószerként vízzel nem elegyedő magas forráspontú oldószerek, előnyösen aromás szénhidrogének - például toluol - alkalmazhatók. A reakció hőmérséklete az alkalmazott oldószer forráspontja. A reakcióban melléktermékként keletkező víz - amennyiben a reakció egyensúlyát kedvezőtlenül befolyásolja - vízleválasztó feltét alkalmazásával az alkalmazott vízzel nem elegyedő szerves oldószer forráspontján eltávolítható. A reakció teljessé válása után az oldószer lepárlása után a termék desztillálással és/vagy megszilárdítás utáni átkristályosítással és/vagy oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítható. A találmány szerinti eljárás b) változata esetében a reakciót iners oldószerben, előnyösen aromás szénhidrogénekben, savmegkötő szer jelenlétében, előnyösen valamilyen tercier amin, például EtjN jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete az adott oldószer forráspontja. A terméket vizes mosás és bepárlás után desztilláció és/vagy megszilárdítás utáni átkristályosítás és/vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával izoláljuk. A kiindulási vegyületekként alkalmazott 2-aril-tiazolidinek előállítása az irodalomból ismert [pl. Ukrain. Khim. Zhur. 19, 169-78 (1953>-Chemical Abstracts 49, 5439b (1955)]. A másik kiindulási anyag, az N- benzil-ciszteamin előállítására példa a Journal of Organic Chemistry 27, 4712—13 (1962) cikkben található. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai hatással, főként citoprotektív hatással bírnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
